Antioxidační štít pro telomery T buněk ukazuje slib proti vyčerpání vyvolané nádorem

Nádory jsou stresující místa pro imunitní buňky boje proti rakovině. Nízká kyslík, vysoká hladina kyseliny a další stresory zvyšují mitochondrie, energetické továrny buňky, což vede k vyčerpání T buněk a špatné výsledky rakoviny.

Nový výzkum Publikováno v Imunita Vědci na University of Pittsburgh zjistili, že u myší způsobuje toxické nádorové prostředí Mitochondrie generovat reaktivní druhy kyslíku (ROS), které cestují do jádra a poškozují telomery, přivádějí T buňky do nefunkčního stavu.

„Opravdu vzrušující část tohoto výzkumu je, že zabráněním poškození telomerů prostřednictvím cíleného antioxidanta můžeme zachránit funkci T buněk,“ uvedla hlavní autorka Dayana Rivadeneira, docentka v Pitt Department of Imunology a UPMC Hillman Cancer Center. „Tím se otevírá dveře novým terapiím, aby se zlepšila účinnost imunoterapií rakoviny.“

Rivadeneira a vedoucí autor Greg Delgoffe, profesor Pitt Department of Imunology a UPMC Hillman, se nevyřizovali studovat Telomeres. Zpočátku se dívali na to, jak poškození mitochondrií může ovlivnit funkci T buněk. Ale spolupráce s Patricií Opresko, profesorkou Pitt Department of Pharmacology and Chemical Biology, a pozdní Marcel Bruchez, profesor biologických věd a chemie na Carnegie Mellon University, je také vedl k zvážení telomerického poškození.

Vědci vytvořili myši obdařené genetickým systémem, který-když je vystaven krajně červenému světlu-generuje vysoce cílené oxidační poškození buď v telomerech nebo mitochondriích.

„To, co jsme zjistili, bylo pozoruhodné,“ řekl Delgoffe. „Ať už jsme poškodili mitochondrie nebo telomery, dostali jsme stejný výsledek: dysfunkční T buňky. Mezi motorem buňky a mozkem buňky, alespoň v imunitním systému je přeslech.“

„Když poškodíte mitochondrie, jednou z prvních věcí, která se poškozuje, jsou Telomery,“ dodala Rivadeneira. „A podobně, když poškodíte Telomery, mluví zpět s mitochondrií, aby zahájili program, který řekne buňce, aby se vypnula a byla vyčerpaná.“

Protože ROS-rychle reaktivní molekuly kyslíku, které způsobují poškození buněk-byly zodpovědné za telomerické poškození, Delgoffe a Rivadeneira předpokládaly, že antioxidanty neutralizující ROS mohou chránit nebo obnovit funkci T buněk.

Aby neutralizovali ROS konkrétně v telomerech, vzali myší T buňky a přivázali antioxidační protein k jinému proteinu, který sídlí v Telomerech. Když tyto T buňky vložili do myši S agresivní formou melanomu měla zvířata mnohem lepší přežití a menší nádory než u pravidelných T buněk.

Podle vědců by tento antioxidační přístup mohl být aplikován na CAR-T terapii, která zahrnuje vzít pacientovy T buňky a geneticky je inženýrství, aby lépe rozpoznaly rakovinné buňky před jejich oživením.

„Tento výzkum je vysoce překládatelný, protože tento přístup lze snadno začlenit do standardního protokolu CAR-T,“ řekl Delgoffe. „I když jste geneticky inženýry T buněk pro zlepšení schopnosti boje proti rakovině, můžete je také učinit neprůstřelnými proti oxidačnímu poškození.“

Nyní vědci pracují na vývoji podobného Telomere-Specifický antioxidační přístup pro modifikaci lidských T buněk, který nakonec doufají, že testují v klinických studiích.

Ve své nově spuštěné laboratoři plánuje Rivadeneira také prozkoumat, jak Telomere Health ovlivňuje imunitní systém a výsledky rakoviny. Jednou z oblastí zájmu je pochopení toho, jak chemoterapie mění funkci T buněk poškozením telomerů a zda by to mohlo ovlivnit, zda pacienti reagují na imunoterapii.