Jak mutace genu nalezená u východoasijských lidí zvyšuje riziko onemocnění jater

Vědci identifikovali mechanismus, kterým běžná genetická mutace zvyšuje riziko onemocnění jater. Jejich zjištění naznačují, že zdravé volby, jako je zvyšující se antioxidanty a omezující expozice kouři, mohou snížit riziko tohoto onemocnění.

Studie byla Publikováno v Biologie a medicína volných radikálů.

Aldehyd dehydrogenáza 2 (ALDH2) je důležitý enzym, který detoxikuje škodlivé aldehydy produkované v těle. I když je to nejlépe známé pro metabolizaci acetaldehydu – aldehyd Zvýšeno pitím – hraje také roli při detoxikaci jiných škodlivých aldehydů, včetně akroleinu.

Acrolein je vysoce reaktivní aldehyd produkovaný Environmentální expozice znečišťující látky, jako je cigaretový kouř. Poškozuje proteiny, DNA a lipidy a přispívá k kardiovaskulárním onemocněním, neurodegeneraci a jiným stavem.

Někteří východní Asiaté mají genetickou mutaci (ALDH2*2), která zhoršuje funkci ALDH2. Odhaduje se, že tuto mutaci nese asi 40% Japonců. Nosiče mutace mají zvýšené riziko rakoviny jícnu, zejména u těžkých pijáků a kuřáků.

Abychom pochopili, jak dochází k akutnímu poškození jater u živých organismů, když je detoxikace aldehydu narušena, výzkumná skupina vedená docentem Takeshi Izawou a postgraduálním studentem Yuki Takami z postgraduální školy veterinární vědy, Osaka Metropolitan University, klepání myší.

Tyto myši jsou chovány tak, aby reprodukovaly dysfunkci enzymu Aldh2, který byl pozorován u lidských nosičů Aldh2*2, což je činí užitečnými pro modelování procesů, které vedou k onemocnění jater u lidí a studium změn, ke kterým dochází, když se v těle rychle vyrábí aldehydy.

Vědci používali allyl alkohol, alkohol, který je metabolizován do akroleinu v játrech. Zjistili, že zvýšená hladina acroleinu se shodovala s hladinou více aldehydů rychle rostoucích v krvi, což je jev, který pojmenovali „aldehydovou bouři“.

To následně způsobuje, že se aldehydy hromadí v játrech, což způsobuje vážné poškození jater. Jejich mechanismus naznačuje poškození, které může být způsobeno u lidí po vystavení vysoké úrovni akroleinu, zejména u osob s variantou genu ALDH2*2.

„Úroveň expozice akroleinu použitého v této studii jasně přesahuje hladinu kouření; riziko vážného poškození jater, jakou uvedeno v tomto článku, se vyskytuje pouze kouřením,“ řekl Izawa.

„Místo toho je pravděpodobné, že riziko je vyšší u pacientů, kteří dostávají protirakovinové léky, jako je cyklofosfamid, který je metabolizován na acrolein v těle.“

Obvykle, Acrolein je detoxikován antioxidačním glutathionem; U myší se však nestalo. Místo toho vědci zjistili, že hladiny glutathionu v játrech byly vážně vyčerpány, což naznačuje inverzní asociaci s bouří aldehydové.

Glutathion také potlačuje oxidační stres a proto zjistili, že deplece glutathionu podporovala oxidační stres v játrech, což vedlo k ferroptóze, což je typ buněčné smrti. Vědci zjistili důkaz o poškození tkáně napříč orgány, přičemž játra byla nejvíce postižena.

„Poprvé jsme identifikovali blízký vztah mezi metabolismem aldehydu, redoxní rovnováhou a cestou ferroptózy,“ řekl Takami.

Jejich zjištění mohou být také relevantní pro lidi, kteří nesou variantu genu ALDH2*2. Tito lidé mají obvykle sníženou schopnost rozdělit aldehydy z alkoholu, určitých potravin a chemikálií prostředí.

U těchto jedinců může být antioxidační obrana jater ohromena náhlým zvýšením hladin aldehydu, což vede k buněčné smrti a závažnějšímu poškození jater.

Jejich zjištění naznačují, že bouřka aldehydu je klíčovou součástí tohoto procesu. Zdůrazňuje také důležitost lidí s touto variantou a vyhýbání se expozici s vysokou expozicí aldehydu, podporu jejich antioxidačního systému prostřednictvím zdravé stravy a sledováním jejich zdraví jater.

„Acrolein se také nachází v elektronickém cigaretovém kouři a jako metabolit protirakovinné léky. Výsledky této studie naznačují, že nosiče ALDH2*2 mohou být vystaveny zdravotnímu riziku z každodenní expozice aldehydům způsobeným kouřením a v určitých lécích, “uvedla Izawa.

„Do budoucna plánujeme prozkoumat další účinky na zdraví chronické expozice aldehydům v nosičích ALDH2*2, zejména jejich zapojení do rakoviny.“