Team Tech Tech Research Team vydělává obnovu 3 miliony dolarů na posílení terapie mrtvice
Výzkum mrtvice si klade za cíl porozumět mechanismům sebe ochromení a opravy mozku. Získání podrobného vhledu do těchto mechanismů je zásadní, protože takové znalosti by mohly vést k nově rozvinutým lékům a intervencím, které napodobují nebo zapojují mechanismy sebeprotektivní/opravy mozku, což vede k inovativním mozkovým terapiím.
V roce 2018 Národní institut neurologických poruch a mrtvice (NINDS) na Národních ústavech zdravotnictví (NIH) udělil pětiletý grant 2,9 milionu USD R01 („Vývoj a charakterizace peptidomimetického molekula aktivátorů peptidázy neurolysinu pro terapii mrtvice“)) A vyvíjející se neurolysinu pro terapii mrtvice “) a vývoji amaril pro amaril pro terapii mrtvice“) a vyvíjející se amaril pro terapii, pro terapii mrtvice “) pro helps a amarillo-pro helps the The Therapie“) a vyvíjejí a vyvíjejí neurolysin a vyvíjejí helps a vyvíjejí helps a vyvíjejí neurolysin. Léčba ischemické mrtvice. Tým pro tento projekt RO1 zahrnoval několik hlavních vyšetřovatelů (Pis; Vedoucí projektu) z farmaceutických věd TTUHSC: Thomas Abbruscato, Ph.D., který slouží jako předseda oddělení, ředitel výzkumu mozkového drog TTUHSC a centrum pro objevování mozkových drog TTUHSC; Vardan Karamyan, Ph.D., (kontakt PI); a Paul Trippier, Ph.D.
Kvůli pandemii Covid-19 a PI se přestěhoval do jiných institucí (Trippier přesunul svou výzkumnou skupinu na University of Nebraska v roce 2019 a Karamyan se v roce 2022 přestěhoval na Beaumont School of Oakland University v roce 2022), v roce 2022 byl tým prodloužen z pěti až sedmi let. Navzdory logistickým změnám jejich práce na spolupráci stále přinesla 29 experimentálních, koncepčních a revizních publikací souvisejících s projektem a dvěma patenty.
Vzhledem k této vysoké úrovni produktivity a potenciálu k vytvoření nových léků na zranění mrtvice NINDS nedávno udělila novou konkurenční obnovení ve výši 3 milionů dolarů, která rozšiřuje grant na dalších pět let do roku 2030, něco, co Abbruscato uvedl, je často považován za obtížnější než vydělávat počáteční grant.
Konkurenční granty na obnovení je ještě těžší získat, protože jste již měli veškerou tuto podporu – NIH nám již poskytla značné množství podpory pro provedení této původní práce – takže očekávání jsou o něco vyšší a musíte prokázat silnou produktivitu pro konkurenční obnovení. V tomto případě NIH do našeho programu již roky investovala do našeho programu, takže by pro ně chtěli pokračovat v práci, pokud bychom ukázali silný pokrok. Pomohlo také, že jsme měli silné skóre kontroly sekce studia 7% v této konkurenční aplikaci pro obnovení. “
Thomas Abbruscato, Ph.D., ředitel výzkumného střediska pro objevování drog TTUHSC a vedoucího děkana pro postgraduální školu biomedicínských věd TTUHSC
Abbruscato, podporovaný novým grantem konkurenční obnovy, uvedl, že tým bude pokračovat ve svém úsilí o spolupráci o dosažení tří dobře integrovaných cílů. Prvním specifickým cílem je aplikovat techniky léčivé chemie pro optimalizaci olověných sloučenin, které bude provádět Trippierova laboratoř k dalšímu zdokonalování aktivity a vlastností léčiva neurolysinu (NLN). V předchozím výzkumu tým identifikoval NLN jako přední sebe-ochranný mechanismus v mozku, který pomáhá zabránit poškození mozků neuronů a pomáhá při zotavení po mrtvici.
„Zde bereme své hlavní sloučeniny z laboratoře Dr. Trippiera, které mají nejlepší farmaceutické vlastnosti, jako je penetrace hematoencefalické bariéry, stabilita a vazba na bílkoviny,“ řekl Abbruscato. „Chceme zjistit, zda jsou stabilní v krevním řečišti a mozku, a pokud vstupují do části poškození mrtvice v mozku. Také se díváme na vazbu proteinu, což je velmi důležité zajistit, aby byl k dispozici volný zlomek sloučeniny pro aktivaci enzymu zájmu o mozek.
Druhým cílem projektu je provádět biochemické a strukturální studie, aby charakterizovaly aktivační mechanismus (mechanismy) zaměřené identifikovanými aktivátory NLN. Pro biochemické studie vysílá Trippier nejlepší kandidátské sloučeniny do laboratoří Karamyan a Abbruscato pro charakterizaci pomocí modelů in vitro (mimo živý organismus, jako je použití zkumavky nebo kulturní misky).
„Děláme iterativní (tj. Výpočetní nebo matematický) proces, kde začínáme s pouhými modely,“ řekl Abbruscato. „Dr. Karamyan má systém, ve kterém se můžete podívat na to, jak moc se kandidátská sloučenina aktivuje čistý enzym. V naší laboratoři se podíváme na vlastnosti bariéry krvavého mozku in vitro, abychom zjistili, jak tyto sloučeniny překročí bariéru krveprolití, a pokud jsou omezeny. Snažíme se, aby aktivovala enzeming, které může aktivit enzeming, které může aktivovat enzem,“ “
Strukturální studie související s druhým cílem projektu budou provádět spoluainvestigátor Benjamin Orlando, Ph.D., z Michiganské státní univerzity. Bude studovat, jak se NLN a další sloučeninou vážou na enzym.
„Tyto strukturální experimenty byly důležité při obnově grantu, protože jsme představili skutečný obrázek kryo-EM (kryogenní elektronová mikroskopie) z laboratoře Dr. Orlando o našem cílovém enzymu NLN, který odhaluje strukturální složky enzymu a ligandu, který je důležitý pro aktivaci,“ řekl Abbruscato. „To znamená, že přesně můžeme vidět, které složky struktury jsou důležité pro aktivaci, a to pomáhá informovat Dr. Trippiera v jeho syntéze nových sloučenin.“
Třetí cíl projektu zahrnuje charakterizaci účinnosti léků v předklinických modelech mrtvice. Během tohoto procesu bude výzkumný tým otestovat své nejlepší sloučeniny ve dvou modelech mrtvice. Karamyan používá jeden model známý jako distální MCAO, fototrombotický model používaný k vyvolání mírné ischemické mrtvice. Abbruscatoova laboratoř testuje stejné sloučeniny v jiném modelu okluzního modelu střední mozkové tepny, což je závažnější model mrtvice.
Abbruscato řekl, že používání dvou předklinických modelů studii posiluje, protože lidé mohou testovat nové molekuly jak v mírných i těžkých modelech poškození mrtvice.
„Skutečnost, že tyto molekuly potvrzujeme ve dvou samostatných laboratořích, také dělá práci robustnější, což bylo také důležité při získávání obnovy grantu,“ řekl Abbruscato. „Naším konečným dlouhodobým cílem je přeložit hlavní aktivátory NLN z lavičky na postel a nakonec vyvinout účinnou terapii mrtvice, která by mohla transformovat současné léčebné modality pro obrovské množství pacientů s mozkovou příhodou.“
