Genetická studie ukazuje, že duální GIPR/GLP1R Akce obruje přehled o alkoholu

Nové genetické důkazy naznačují, že cílení na GIPR a GLP1R by mohlo snížit škodlivé vzory pití při zlepšování zdraví jater a metabolického zdraví a otevřít dveře k repozici stávajících metabolických léků pro poruchy užívání alkoholu.

Studie: Geneticky modelovaný agonismus GLP1R a GIPR snižují pití a fenotypy spojené s alkoholem: Mendeliánská randomizační studie zaměřená na více čistoty s více čistotami na léčivo, která je zaměřena. Obrázek kredit: Voyagerix / Shutterstock

Nedávná studie zveřejněná v časopise Molekulární psychiatrie zkoumali, zda geneticky proxyismus agonismu glukagonu podobného peptidu 1 receptoru (GLP1R) a inzulinotropního polypeptidového receptoru (GIPR) závislého na glukóze (AUD) a problematické chování při užívání alkoholu (PAU).

Terapeutický potenciál agonistů GLP1R a duálních agonistů GIPR/GLP1R (od nynějška, GIPR/GLP1R) přesahuje metabolická onemocnění, jako je obezita a diabetes. Rostoucí důkazy naznačují, že tyto terapie se mohou také zabývat poruchami používání AUD a návykových látek (SUD). Agonisté GLP1R slibovali při snižování příjmu léčiva a alkoholu.

Předklinické důkazy naznačují, že agonismus GIPR ovlivňuje regulaci hmotnosti a metabolismus glukózy. Dále jsou genetické varianty v GIPR spojeny s závislostí na alkoholu, což zdůrazňuje jeho význam v biologii závislosti. Agonisté GIPR/GLP1R navíc vykazují vynikající metabolickou účinnost než samotné agonisté GLP1R, což podtrhuje potenciální synergické účinky cílení obou.

O studii

Tato studie vyhodnotila, zda geneticky proxyed GLP1R a GIPR agonismus ovlivňuje chování AUD a PAU pomocí Mendelian randomizace zaměřených na léčivo (MR). GIPR a GLP1R byly instrumentovány pomocí údajů o tělesné hmotnosti indexu (BMI) a glykovaného hemoglobinu (HbA1c), protože tyto vlastnosti zachycují základní účinky jejich agonistů.

K vyšetřování agonismu GLP1R byly použity polymorfismy s jedním nukleotidem (SNP) umístěné v rámci 500 kilobáz od lokusu GLP1R a spojené s hladinami HbA1c u evropských účastníků Ancestry Biobank (UKB). Přístroje GLP1R a GIPR byly vyvinuty samostatně pomocí údajů o asociaci (GWAS) BMI.

Přístroje BMI a HbA1c pro GIPR a GLP1R byly agregovány do jednotlivých nástrojů zachycujících oba lokusy k modelování účinků agonistů GIPR/GLP1R. Pro ověření nástrojů byly pro každou expozici zkoumány jejich asociace s obezitou a diabetem 2. typu (T2D). Dále byl podíl jednotlivců nesoucích alespoň jednu aktivační alelu v lokusech GLP1R a GIPR odhadnut u evropských, afrických a východoasijských populací. Zjištění byla replikována v nezávislých datových sadách, podporována kolokalizační analýzou a testována pomocí více citlivostních nástrojů k posílení kauzálního inference.

Byla kurátorská soubor alkoholu souvisejících s alkoholem kurátorem pro posouzení terapeutického potenciálu agonismu GIPR a GLP1R. Primární analýza zaměřená na PAU; Kromě toho bylo zkoumáno odlišné chování při příjmu alkoholu.

Výsledky nápojů týdně byly u účastníků evropských předků z velké části nulové, což naznačuje, že účinky se mohou soustředit na binge/těžké vzory. Kromě toho byly začleněny třídy zneužívání alkoholu identifikované prostřednictvím latentní třídy analýzy více než 410 000 účastníků UKB, aby se prozkoumala hloubka, jak může aktivita GIPR a GLP1R odlišně ovlivnit chování pití.

Vztahy s jinými SUD, včetně konopí (CUD), opioidu (OUD) a tabáku (TUD), a bylo také zkoumáno chování, které znepokojuje jídlo. Dále bylo analyzováno šest výsledků souvisejících s jatery; Jednalo se o onemocnění jater souvisejících s alkoholem (ALD), nealkoholické mastné onemocnění jater (NAFLD) a jaterní enzymy: alkalická fosfatáza, gama-glutamyl transferáza (GGT) a alanin aminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza.

Tato studie použila GWA na úrovni GWAS týkající se glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a indexu tělesné hmotnosti (BMI) k konstrukci genetických nástrojů modelování GLP1R a GIPR agonismu. Postavili jsme tři typy nástrojů: jeden, který prosiluje agonismus GLP1R, ten, který prokazuje agonismus GIPR a jeden kombinovaný nástroj, který prokazuje duální agonismus GLP1R a GIPR. Každý typ přístroje zahrnoval více zdrojů expozice napodobující očekávané fyziologické reakce na farmakologickou modulaci cílů (snížený glykovaný hemoglobin (HbA1c), index snížené tělesné hmotnosti (BMI) a GLP1R nebo GIPR genu v kortexu). Sady přístrojů pro každou expozici BMI a HbA1c byly konstruovány ve dvou nezávislých statistikách GWAS souhrnné (UK Biobank (plus obří pro BMI) a program Million Veterans Program (MVP)). Po instrumentaci a validaci s primárními klinickými indikacemi pro agonismus GLP1R a GIPR (diabetes a obezita typu 2) a posouzení jejich dopadu na zdraví jater jsme získali výběr výsledků souvisejících s poruchou užívání alkoholu (AUD) a konzumním chováním alkoholu, abychom posoudili dopad GLP1R a GIPR agonismu. Kontextualizovali jsme analýzy související s alkoholem analýzou dalších poruch užívání návykových látek a zkoumáním výsledků souvisejících s vlastními potravinami. Vzhledem k dostupnosti velkých velikostí vzorků a nejdůležitějších koncových bodů jsme jako hlavní analýzu použili data z evropského původu, ale také jsme provedli analýzy pomocí zdrojů dat východoasijských a afrických předků. A konečně, pro všechny odhady MR s cílem léčiva prokazující důkaz o vztahu (hlavní léčiva MR metoda P <0,05) jsme provedli analýzy kolokalizace, abychom posoudili důkazy sdílených kauzálních variant mezi Biomarker Expozice a výsledky v genomických lokusech GLP1R a GIPR. Mr Mendelian randomizace, GLP1R glukagonský peptid-1 receptor peptid-1, GIPR glukóza závislý na inzulinotropickém polypeptidovém receptoru, NAFLD nealkoholické mastné onemocnění jater, onemocnění jater SNP s SNP SNP s jedním nukleotidovým polymorfismem, index tělesné hmotnosti BMI.

Nálezy

U agonismu GLP1R vykazovaly geneticky proxyizované snížení BMI prostřednictvím GLP1R konzistentní asociace se sníženým rizikem obezity; Nižší hladiny HbA1c byly také spojeny se sníženým rizikem diabetu 2. typu (T2D).

U agonismu GIPR bylo geneticky zastoupené snížení BMI varianty GIPR robustně spojeno s nižším rizikem obezity; Nižší hladiny HbA1c prostřednictvím GIPR byly podobně ochranné proti diabetu 2. typu (T2D). U agonismu GIPR/GLP1R nižší BMI prostřednictvím aktivace obou receptorů podstatně snižuje riziko obezity.

Podobně byly nižší hladiny HbA1c prostřednictvím lokusů GIPR/GLP1R spojeny s nižším rizikem T2D. Alely aktivující receptory v lokusech GLP1R a GIPR vykazovaly vysokou prevalenci napříč populacemi. Byla však patrná skromná variace specifická pro předchůdce. Dále existovaly důkazy pro nižší nadměrné pití spojené se snížením BMI přes GIPR/GLP1R. Konzistentní redukce byla pozorována při snižování BMI přes samotný GIPR, ale ne s GLP1R.

Dále byl geneticky snížen HbA1c prostřednictvím GIPR/GLP1R spojeno s 38% sníženou pravděpodobností širokého těžkého pití s ​​psychiatrickými komorbiditami ve srovnání s chováním lehkého pití. Při analýze samostatně vykazovaly jak GLP1R, tak GIPR také ochranné asociace s třídami pití s ​​těžkým rizikem. Analýzy CUD, Oud a TUD poskytly konzistentní nulové výsledky.

Geneticky snížený BMI přes GIPR/GLP1R však vykazoval robustní asociace s preferencemi potravin, zejména vegetariánských a mastných potravin. Snížení BMI přes GIPR/GLP1R bylo spojeno s nižší preference pro mastné potraviny a zvýšenou preference pro vegetariánské potraviny. Tyto účinky byly primárně poháněny GIPR a byly silnější pro nástroje vázané na BMI než pro HbA1c. Snížení HbA1c prostřednictvím GIPR/GLP1R také vykazovalo prospěšné vztahy s oblibami vegetariánského jídla, i když tento dopad byl méně konzistentní a obecně slabší.

Snížení HbA1c varianty GIPR/GLP1R bylo spojeno s nižším NAFLD a GIPR tento vztah primárně řídil. U jater souvisejících s alkoholem (ALD) nebyla pozorována žádná asociace. Zejména GIPR nebo GLP1R nevykazoval žádný vztah s ALD. Dále bylo snižování HbA1c přes GIPR/GLP1R trvale spojeno s dolním Alt a GGT, které byly poháněny hlavně GIPR. Snížení BMI varianty GIPR také vykazovalo podobné ochranné vztahy s jaterními enzymy.

Vzhledem k robustním ochranným souvislostem s těžkým pitím a zdokumentovanými vazbami mezi kardiovaskulárním onemocněním a těmito chováními vědci použili dvoustupňový MR ke zkoumání, zda snižování příjmu alkoholu zprostředkovává kardioprotektivní účinky agonismu GLP1R a GIPR na riziko koronárních srdečních onemocnění (kad).

Tato studie ukázala, že snižování BMI prostřednictvím GIPR/GLP1R snižuje riziko CAD, zatímco binge pití zvyšuje riziko a že přibližně 12,6% účinku GIPR/GLP1R a 12,2% účinku GIPR na riziko CAD bylo zprostředkováno sníženým přechodem.

Průzkumné analýzy v neevropských kohortách byly podceňovány a do značné míry směrově konzistentní, takže závěry pevně specifické pro lokus nelze vyvodit.

Závěry

Stručně řečeno, výsledky zdůrazňují terapeutický potenciál agonismu GIPR a GLP1R, zejména při cílení GIPR/GLP1R, při zlepšování zdraví jater a snižování chování PAU. Pozorované přínosy podtrhují potenciál těchto látek k řešení zátěže AUD a metabolických komorbidit.

Autoři interpretují BMI-ukotvené asociace jako konzistentnější s behaviorálními nebo CNS spojenými dráhami a asociacemi zakotvenými HbA1c jako konzistentnějšími s metabolickými dráhami, přičemž si poznamenávají, že mechanistické potvrzení vyžaduje klinická hodnocení. Studie také poznamenává, že genetické modely nemohou zachytit účinky specifické pro léčivo a zdůrazňují potřebu budoucích klinických studií testovat translaci.