Vědci objevují, jak reaktivovat molekulární „Switch zabití“ rakoviny

Alternativní sestřih RNA je jako filmový editor řezání a přeskupení scén ze stejného záběru a vytvoří různé verze filmu. Výběrem, které scény, které si vynechat a které vynechat, může editor vyrobit drama, komedii nebo dokonce thriller – to vše ze stejné suroviny. Podobně buňky sestřihují RNA různými způsoby, jak produkovat různé proteiny z jednoho genu, jemně doladit jejich funkci na základě potřeby. Když však rakovina přepsá skriptu, tento proces se zhoršuje a podporuje růst a přežití nádoru.

V nedávné studii hlášeno v vydání 15. února Přírodní komunikaceVědci z Laboratoře Jackson Laboratory (JAX) a UConn Health nejen ukazují, jak rakovina unáší toto pevně regulované sestřih a přeskupení RNA, ale také zavádí potenciální terapeutickou strategii, která by mohla zpomalit nebo dokonce zmenšit agresivní a těžko léčivé nádory. Tento objev by mohl transformovat, jak zacházíme s agresivními rakovinami, jako je Trojitý negativní rakovina prsu a jisté Nádory mozkukde jsou současné možnosti léčby omezené.

Jádrem této práce, vedená Olga Anczukówovou, docentkou v JAX a vůdce koprogramu v NCI navrženém JAX Cancer Center, jsou drobné genetické prvky zvané Poison Exons, Nature’s Off „Off Switch“ pro produkci proteinů. Když jsou tyto exony zahrnuty do zprávy RNA, spustí jeho destrukci před provedením proteinu – předloží škodlivou buněčnou aktivitu. V zdravé buňkyJedovaté exony regulují hladiny klíčových proteinů a udržují genetické stroje pod kontrolou. U rakoviny však tento bezpečnostní mechanismus často selhává.

Anczuków a její tým, včetně Nathan LeClair, MD/Ph.D. Postgraduální student v UConn Health a Jackson Laboratory, který vedl výzkum, a Mattia Brugiolo, výzkumník zaměstnanců, který přispěl jeho odborností, to zjistil rakovinné buňky potlačit jed Exon Aktivita v kritickém genu zvaném Tra2p. Hladiny proteinu TRA2p se proto zvyšují uvnitř rakovinných buněk, což způsobuje proliferaci nádoru.

Kromě toho tým našel korelaci mezi úrovněmi jedových exonů a výsledky pacienta. „Poprvé jsme ukázali, že nízké hladiny zahrnutí jedového exonu do genu TRA2p jsou spojeny se špatnými výsledky u mnoha různých typů rakoviny, a zejména u agresivních a obtížně léčivých rakovin,“ řekl Anczuków. Patří sem rakovina prsunádory mozku, rakoviny vaječníkůrakoviny kůže, leukémie a kolorektální rakovinyAnczuków vysvětlil.

Anczuków, Leclair a Brugiolo pak pokračovali, aby zjistili, zda by mohli zvýšit zahrnutí jedového exonu do genu TRA2p a reaktivovat přepínač zabití. Našli svou odpověď v antisense oligonukleotidech (ASOS) – syntetických fragmentů RNA, které mohou být navrženy tak, aby zvýšily zahrnutí jedu konkrétním způsobem. Při zavedení do rakovinných buněk ASOS účinně převrátil genetický spínač a obnovil přirozenou schopnost těla degradovat přebytečnou TRA2p RNA a inhiboval progresi nádoru.

„Zjistili jsme, že ASOS může rychle posílit začlenění jedovatého exonu, což v podstatě podvádí rakovinnou buňku k vypnutí svých vlastních signálů růstu,“ řekl Leclair. „Tyto jedové exony fungují jako reostat, rychle upravují hladiny proteinů – a to by mohlo učinit ASOS vysoce přesnou a efektivní terapií pro agresivní rakoviny.“

Je zajímavé, že když vědci zcela odstranili proteiny TRA2p pomocí editace genů CRISPR, nádory pokračovaly v růstu – což by mělo zacílit na RNA spíše než protein, může být účinnějším přístupem. „To nám říká, že RNA obsahující jedové exony není jen ticho Tra2p,“ vysvětlil Anczuków. „Pravděpodobně sekvesteruje jiné proteiny vázající RNA a vytváří ještě toxičtější prostředí pro rakovinné buňky.“

Další studie zdokonalí terapie založené na ASO a prozkoumá jejich doručení nádorům. Předběžné údaje však naznačují, že ASO jsou vysoce specifické a nezasahují do normální buněčné funkce, což je činí slibnými kandidáty na budoucí léčbu rakoviny.