Alkohol poškozuje játra narušením RNA sestřih a ponechání buněk uvízlých mezi funkčními a regeneračními stavy. Zacílení na zánět a obnovení ESRP2 může poskytnout nové možnosti léčby.
Silné užívání alkoholu může narušit přirozenou schopnost jater opravit se tím, že nechají buňky uvíznuté mezi jejich normálním fungujícím stavem a regenerativním stavem, a to i po přestat pití, podle nové studie vedené University of Illinois Urbana-Champaign ve spolupráci s Univerzitou Chan Zuckerberg Biohub Chicago.
Vědci zjistili, že tento zastavený stav vzniká, když zánět narušuje sestřih RNA během produkce proteinu, což je proces nezbytný pro správnou funkci buněk. Jejich zjištění, publikovaná v Přírodní komunikaceNavrhněte nové potenciální cíle pro léčbu tohoto stavu ohrožujícího života.
Ačkoli jsou játra dobře známá svou pozoruhodnou schopností regenerovat po zranění nebo částečném odstranění, tato schopnost je narušena u lidí s onemocněním jater spojeného s alkoholem, což je hlavní příčina úmrtí souvisejících s jatery po celém světě a každoročně odpovědná za odhadované 3 miliony úmrtí.
Zkoumání, proč regenerace selže
„Věděli jsme, že játra přestanou fungovat a přestanou regenerovat u pacientů s hepatitidou související s alkoholem a cirhózou, i když pacient přerušil konzumaci alkoholu, ale nevěděli jsme proč,“ řekl U. Of BIOCHEMISTICKÝ PROFESOR AUINASH KALSOTRA, který spolupracoval s profesorem medicíny v Duke University School of Medicine. „Jedinou skutečnou možností léčby zachraňující život, jakmile pacient dosáhne fáze selhání jater u těchto onemocnění, je transplantace. Ale pokud jsme pochopili, proč tyto játra selhaly, možná bychom mohli zasáhnout.“
Laboratoře Kalotry a Diehl zkoumaly molekulární a buněčné mechanismy, které řídí regeneraci jater. Během posledních pěti let jejich práce ukázala, že jaterní buňky se regenerují přeprogramováním své genové exprese, aby se vrátily do fetálního progenitorového stavu, kde se mohou množit před přechodem zpět do plně zralých funkčních buněk. Na základě tohoto porozumění se tým rozhodl určit, jak se tyto regenerační cesty stanou narušeny při onemocnění jater spojeného s alkoholem.
Vědci porovnávali vzorky zdravých játra a vzorků játra s hepatitidou spojenou s alkoholem nebo cirhózou získanou z University Hospital z Johns Hopkins prostřednictvím iniciativy podporované Národním institutem pro zneužívání alkoholu a alkoholismu, součástí Národní zdravotní ústavy.
Buňky uvízly v přechodném stavu
Počáteční pozorování vědců v nemocných játrech bylo, že ačkoli poškozené buňky se začaly přesouvat zpět k regenerativnímu stavu, nemohly dokončit přechod a uvízly ve střední fázi.
„Nejedná se o funkční dospělé buňky ani proliferativní progenitorové buňky. Protože nefungují, na zbývajících buňkách se staví více tlaku. Snaží se tedy regenerovat a všichni končí v tomto neproduktivním kvazi-progenitorovém stavu, a to je to, co způsobuje selhání jater,“ studenti U. I. Ullas Chechbazhi a SUSHANT Bangru, studie o co-firstu.
Abychom zjistili, proč se buňky v tomto stavu uvízly, tým zkoumal, které proteiny byly vyrobeny jaterními buňkami, a zase RNA molekuly nesoucí pokyny pro tyto proteiny z DNA do stroje buněk buňky.
RNA Missplicing v nemocných játrech
Zatímco většina studií se zaměřuje pouze na celková množství RNA nebo proteinu v buňce, tým Kalsotry používal technologii hluboké RNA sekvenování a výpočetní analýzy, aby se přiblížil sestřih fragmentů RNA, což je klíčový krok v prošívání různých částí genetických instrukcí pro výrobu proteinů.
„Při porovnání vzorků jsme viděli, že se RNA široce chystá v onemocnění jater souvisejících s alkoholem napříč tisíci genů a ovlivnila to hlavní funkce proteinů,“ řekl Kalhratra, který je také spojen s institutem pro genomickou biologii Carl R. Woese v Illinois.
Vědci zjistili, že možný ovladač RNA Missplicing: jaterní buňky poškozené alkoholem měly nedostatek proteinu ESRP2, který se váže na RNA, aby ji správně spojil.
Role nedostatku ESRP2
„Proteiny fungují na velmi specifickém místě v buňce a to je zaměřeno na sekvence v proteinu, které proteinu berou na toto konkrétní místo. Zjistili jsme, že v mnoha případech jsme sekvence, která diktuje, kde se protein lokalizuje v buňce, byl Mispplicated. Proto bylo důležité, abychom provedli více analýz, které jsme udělali,“ řekl KALSOTRA, také člen Chan Zuckerg Chicago. „Bylo tam stejné množství RNA a proteinu, ale protein nebyl na správném místě.
Pro ověření, že nedostatek ESRP2 byl pravděpodobně viníkem, vědci studovali myši bez genu, který produkuje ESRP2. Vykazovali podobné poškození jater a regeneraci selhání u pacientů s pokročilou hepatitidou související s alkoholem.
Zánět jako spouštěč
Proč však ESRP2 chyběl u jaterních buněk od pacientů s hepatitidou související s alkoholem? Po zkoumání vědci zjistili, že jater podporuje buňky a imunitní buňky, přitahované k tkáni jaterní tkáně poškozené zpracováním alkoholu, uvolňovaly vysoké množství zánětlivých a růstových faktorů. Tyto faktory potlačují produkci a aktivitu ESRP2.
K ověření tohoto zjištění vědci léčili kultury jaterních buněk molekulou, která inhibuje receptor pro jeden z faktorů podporujících zánět. Úrovně ESRP2 se zotavily a byla korigována sestřihová aktivita, což směřovalo na cestu jako možný cíl léčby.
„Doufám, že se tato zjištění stanou vypuštěním podložky pro budoucí klinické studie. Můžeme použít tyto RNA jako diagnostické markery nebo vyvinout ošetření, které mohou potlačit zánět. A pokud dokážeme opravit sestřihové vady, pak možná můžeme zlepšit zotavení a obnovit poškozené játra,“ řekl Kalsotra.
Reference: „Dysregulované sestřihování RNA zhoršuje regeneraci u jater spojeného s alkoholem“ Ullas V. Chembazhi, Sushant Bangru, Rajesh Kumar Dutta, Diptatanu das, Brandon Peifer, Subhashis natua, Katelyn, Aurushova, Anushova, Yhogézní, zhalik, zhalik, zhalik, zhalik, zhalik, zhalik, zhalik, zhalik, zhalik, zhalia, zhalia, anushova, anusha, anusha. Sun, Anna Mae Diehl a Auinash Kalsotra, 10. září 2025, Přírodní komunikace.
Dva: 10.1038/S41467-025-63251-2
Tuto práci podpořily Národní ústavy zdraví, Chan-Zuckerberg Biohub Chicago, vévodové nadace a sdružení svalové dystrofie. Národní zdravotní ústavy podporovaly tuto práci prostřednictvím grantů R01-AA010154, R01-HL126845, R21-HD104039, R01-AA010154, 5R01-DK077794, 1R56-DK1343340 a R24 AA025017.
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
