Studie identifikuje kandidáty na terapeutické cíle v dětských nádorech zárodečných buněk

Studie provedená výzkumným střediskem molekulární onkologie (CPOM) v nemocnici de Amor v Barretosu (dříve Barretos Cancer Hospital) ve stavu São Paulo v Brazílii identifikovala možné biomarkery, které by mohly vést vývoj více personalizovaných terapií pro nádory zárodečných buněk (GCT).

Přestože GCT představují pouze 3% rakoviny dětství, zpochybňují lékaře a výzkumné pracovníky kvůli jejich rozmanitosti a toxicitě dostupných léčebných postupů.

Papír je Publikováno v časopise Hranice v imunologii.

Hlavní přístup dnes zahrnuje chirurgický zákrok v kombinaci s chemoterapií. Přestože je tento protokol účinný v mnoha případech, není stejně účinný pro všechny podtypy nádoru a může způsobit dlouhodobé vedlejší účinky.

Z tohoto důvodu se vědci v nemocnici De Amor rozhodli prozkoumat „imunitní prostředí“ GCT. Jinými slovy, zaměřili se na pochopení toho, jak imunitní buňky pacienta interagují nádorové buňky. Jejich cílem bylo identifikovat vzorce vysvětlující, proč jsou některé nádory agresivnější než jiné a identifikovat nové terapeutické cíle, zejména ty spojené s imunoterapií.

„Nádory zárodečných buněk se mohou vyskytnout u dospělých i dětí a dospívajících. V dětské populaci jsou velmi vzácné, což představuje asi 3% nádorů. Vzhledem k jejich vzácnosti a heterogenitě jsou obtížné studovat,“ vysvětluje Mariana Tomazini, studijní poradce a vědec na CPOM.

Podle Tomaziniho mohou GCT vzniknout na různých místech, včetně vaječníků, varlat, centrálního nervového systému a retroperitoneum. Mohou se také prezentovat jako různé histologické typy, což jsou změny v buněčném vzhledu a vzoru růstu.

„Je to jako„ podpis “nádoru, příjmení. Je to proto, že ve stejném orgánu můžeme mít nádory s různými charakteristikami. Tento podtyp nebo histologický typ pomáhá lékařům definovat diagnózu a vybrat nejlepší léčebnou strategii,“ říká Tomazini.

Výzkum byl proveden jako součást magisterského projektu Lenilsona Silvy. Silva analyzovala vzorky ze 17 Pediatričtí pacienti Diagnóza nádorů zárodečných buněk mezi lety 2000 a 2021. Z nich bylo 11 vaječníků, tři byly varlat a tři byly v centrálním nervovém systému. Pro srovnání byly také použity čtyři normální tkáně bez nádoru.

Vědci hodnotili expresi přibližně 800 genů souvisejících s imunitním systémem a přítomnost různých typů imunitních buněk infiltrujících nádory na základě vzorků tkáně. Poté tyto údaje porovnali s údaji o genové expresi z nádorů dospělých ve veřejných databázích a hledali podobnosti a rozdíly mezi věkovými skupinami.

Tomazini vysvětluje, že cílem bylo přesně pochopit, jak se imunitní systém chová v každém typu nádoru.

„Z této analýzy jsme viděli, že různé histologie mají zřetelný imunitní profil. To pomáhá lépe charakterizovat nádor, pochopit, proč jsou některé agresivnější, a zároveň identifikovat možné terapeutické cíle. Dává cestu pro budoucí studie zaměřené na imunoterapii,“ říká.

Odlišné imunologické profily

Studie odhalila, že každý podtyp nádoru má svůj vlastní imunitní profil a působí jako „biologický podpis“, který může ovlivnit klinické chování a reakci na léčbu.

Například mikroprostředí dysgerminomů (ovariálních nádorů) se ukázalo jako „imunologicky aktivní“ s významnou přítomností T lymfocytů, zejména CD8⁺ buňky, které mohou útočit na nemocné buňky. Naopak tyto nádory vykazovaly zvýšení molekul imunitního kontrolního bodu, včetně CTLA-4, Tigit a IDO1, které brání imunitní odpovědi.

To naznačuje, že dysgerminom může dobře reagovat na inhibitory imunitního kontrolního bodu, které se již používají k léčbě některých dospělých rakovin, jako je melanom a rakovina plic.

„Tento histologický typ měl například vyšší počet cytotoxických T buněk.

Na druhé straně endodermální sinusové nádory (nádory žloutkového vaku nebo YST) vykazovaly imunosupresivní prostředí. Jejich T lymfocyty byly vyčerpány a méně účinné při boji proti nádoru. Kromě toho měli vysoké hladiny CD24 a PVR, což jsou molekuly spojené s imunitním únikem a rezistencí na chemoterapii. Tyto molekuly jsou také spojeny s agresivnějšími nádory.

„V tomto podtypu obranné buňky rozpoznávají nádor, ale nemohou působit tak efektivně. To pomáhá vysvětlit, proč jsou YST agresivnější,“ vysvětluje Tomazini.

Zvýšení CD24 bylo také pozorováno u jiného analyzovaného podtypu embryonálních karcinomů. Předchozí studie naznačují, že blokování CD24 by mohlo pomoci obnovit citlivost na chemoterapii.

„CD24 byl hlavním zjištěním. Bylo to studováno jako marker nádorových buněk u různých rakovin. Pokud dokážeme blokovat jeho působení, můžeme být schopni snížit progresi nádoru nebo dokonce usnadnit rozpoznávání imunitního systému,“ vysvětluje Tomazini.

Na druhé straně smíšené nádory centrálního nervového systému vykazovaly méně významných změn, které mohou být spojeny s buněčnou rozmanitostí nebo sníženým počtem vzorků.

Proč na tom záleží?

Výsledky ukazují, že každý podtyp nádoru zárodečných buněk u dětí má svůj vlastní imunitní podpis. Podle vědce, toto zjištění připravuje cestu pro více individualizovaných ošetření.

„To znamená, že je zbytečné aplikovat stejnou obecnou léčbu na všechny GCT. Každý pacient má nádor s výrazným imunitním profilem. A protože jednáme s dětmi, tím více možností jsou méně agresivní a mají méně dlouhodobých vedlejších účinků, tím lepší,“ tvrdí vědec.

Protože se jedná o vzácnou rakovinu, studie zahrnovala pouze 17 pacientů, což je malý počet statisticky. Navíc nebyly zastoupeny všechny histologické podtypy. Výsledky jsou však považovány za průkopnický první krok. Skupina má v úmyslu ověřit nálezy v multicentrických studiích s větším počtem vzorků a posunout se vpřed s klinickými studiemi testováním specifických imunoterapií pro různé podtypy.

„Toto je klíčový problém v naší studii: hledání nových biomarkerů, které mohou identifikovat nádory zárodečných buněk a jejich podtypy za účelem dosažení přesnější a specifičtější diagnózy. Poté můžeme zvážit vhodnější cílené terapie nebo imunoterapie. Vědět, co odlišuje každý nádor, nám umožňuje zvážit osobní ošetření, které jsou pro děti účinnější a méně toxické, “uzavírá Tomazini.

Studie získala cenu za nejlepší papír na konferenci Latinskoamerické společnosti pro pediatrickou onkologii (SLAOP), která se letos konala v Kolumbii. Tato událost podporuje interdisciplinární vědecký vývoj v pediatrické onkologii a hematologii a také zlepšuje standardy péče a klinický vývoj pro děti a adolescenty s rakovinou.