Léky snižující antihypertenzi a léky snižující lipidy vykazují účinnost proti steatotickému onemocnění jater

Metabolické dysfunkční steatotické onemocnění jater je nejčastějším onemocněním jater na světě, který postihuje asi jednu třetinu dospělé populace. Tato porucha je charakterizována akumulací tuku v jaterních buňkách, což má závažné důsledky jater a je také spojena s vysokou úmrtností z kardiovaskulárního onemocnění.

Nyní, studie University of Barcelona, ​​zveřejněná v časopise Farmakologický výzkum Ukazuje, že pemafibrate a telmisartan, dva léky již schváleny pro jiné stavy, účinně snižují akumulaci tuků v laboratorních zvířecích modelech metabolického onemocnění jater. Studie dále naznačuje, že tato kombinace léků může pomoci snížit zapojení jater a související kardiovaskulární komplikace. Tyto výsledky otevírají dveře k vývoji bezpečnější a účinnější léčby pro toto onemocnění, pro které jsou současné terapeutické možnosti velmi omezené.

Studie provedla tým vedený Marta Alegret, profesorkou na fakultě lékárny a potravin UB, Institut biomedicíny UB (IBUB) a oblast Ciber pro fyziopatologii obezity a výživy (CiberoBn). Studie byla provedena ve spolupráci s vědci z výzkumného ústavu nemocnice Santa Creu I Sant Pau, nemocnice Clinic de Barcelona, ​​Ciber oblast pro kardiovaskulární onemocnění (CIBERCV) a Uppsala University (Švédsko).

Opakování drog, slibná a nákladově efektivní strategie

Zatím většina nových sloučenin studovala pro léčbu metabolického dysfunkce asociovaného steatického onemocnění jater (MASLD)-dříve známé jako jako mastné onemocnění jater – v klinických hodnoceních selhaly z několika důvodů, včetně bezpečnostních obav. V této souvislosti je léčivo opakování známého a přijatelného profilu nepříznivých účinků u lidí atraktivní, bezpečná a nákladově efektivnější strategie. Toto terapeutické přemístění je obzvláště zajímavé v časných, obvykle asymptomatických stádiích onemocnění.

„Zaměřili jsme se na tyto fáze s cílem zabránit postupu nemoci do závažnějších stádií. Avšak pro použití léčiva v těchto raných stádiích musí mít u lidí dobrý bezpečnostní profil,“ vysvětluje Marta Alegret.

Proto jsme studovali léky již na trhu s jinými patologiemi, které se ukázaly jako velmi bezpečné a mohly by mít potenciální přínos při léčbě MASLD. “

Marta Alegret, profesorka, lékárna a vědy o potravinách, University of Barcelona

Konkrétně vědci analyzovali opětovný potenciál proti MASLD jediného nebo kombinovaného podávání léčiva snižujícího lipidy (pemafibrot) a antihypertenziva (telmisartan), jak se uvádějí-pouze v Japonsku-pro léčbu patologií souvisejících s kardiovaskulárním rizikem: hyperlipidemii a hypertenzi. „Úmrtnost z kardiovaskulárních příčin je významná u pacientů s MASLD a často tito pacienti mají také tyto dva rizikové faktory dohromady,“ zdůrazňuje Alegret. Zebrafish larvy, alternativní model pro studium nemoci

Potvrdit účinnost Léky a prozkoumávají jejich mechanismus účinku, vědci je použili na model potkana nemoci a následně na larvální model zebrafish. „V posledních letech se zebrafish objevil jako zajímavý alternativní model, který usnadňuje studium patofyziologie MISLD a hodnocení léčby. Jedná se o jednodušší a levnější modely, které umožňují, aby výsledky byly dosaženy rychleji a které říká, že je to uhlovodík/lipidové metabolismus a játra,“ který říká, že je to mambals a, “které jsou považovány.

Výsledky ukazují, že kombinace obou léčiv zvrátí akumulaci tuku v játrech vyvolanou stravou s vysokým obsahem tuku a fruktózy. Kromě toho bylo v modelu potkana kombinované podávání poloviny dávky pemafibrate a poloviny dávky telmisartanu stejně účinné jako plná dávka obou léčiv při snižování akumulace tuků. „Kombinovaná terapie s léky působícími na různých patogenních drahách může být lepší strategií než monoterapie díky možným synergickým účinkům a snížené toxicitě související s použitím nižších dávek každého léčiva,“ zdůrazňuje Alegret.

Kombinace těchto dvou léků by byla prospěšná nejen pro onemocnění jater, ale také proto, že „snižuje hladinu krevního tlaku a cholesterolu a to vše by mělo za následek nižší kardiovaskulární riziko,“ zdůrazňuje.

​​​​​​​Různé mechanismy snižující lipidy

Studie také zjistila, že každý lék pracuje různými mechanismy a poprvé popisuje klíčovou roli proteinu PCK1 v snižování jaterních lipidů odvozených od telmisartanu. „Telmisartan je lék, který se používá v jiných modelech MASLD, ale většinou v pokročilejších stádiích nemoci a jeho příznivé účinky byly připisovány hlavně protizánětlivé a anti-fibrotické účinky. V raných stádiích nemoci však zatím nedochází k zánětu ani fibróze, pouze akumulace lipidů, “vysvětluje výzkumný pracovník.

Vědci nyní zjistili, že množství proteinu PCK1 v játrech MASLD zvířat bylo sníženo a že léčba telmisartanem obnovila jeho hladiny na normální. „Toto zvýšení PCK1 odvádí tok metabolitů ze syntézy lipidů na syntézu glukózy. Toto zvýšení produkce glukózy by mohlo být negativní, pokud by byla glukóza exportována a nahromaděna v krvi, protože by to mohlo vést k cukrovce, ale všimli jsme si, že tomu tak není,“ říká profesor UB.

Stále daleko od klinické aplikace

Navzdory těmto slibným výsledkům vědci poukazují na to, že protože se jedná o studii využívající zvířecí modely, jsou stále daleko od pacientů. „Aby bylo možné převést do léčby pacientů s MASLD, bylo by nutné klinické studie prokázat, že přínosy pozorované u zvířecích modelů se také vyskytují u lidí,“ říká Alegret.
​​​​​​​
V každém případě výsledky vyvolávají nové otázky, například to, zda budou léky stejně účinné v pokročilejších stádiích nemoci, když je přítomna fibróza. Výzkumný tým tedy již pracuje na nových studiích zvířecích modelů fibrózy vyvolané stravou. „Kromě toho vyvineme duální model zahrnující fibrózu jater a kardiovaskulární onemocnění, abychom zjistili, zda je prospěšný účinek pozorován nejen v játrech, ale také při snižování aterosklerózy,“ uzavírá.