Škodlivé genetické změny ve spermiích se stávají v podstatě častěji s věkem mužů, protože některé jsou během produkce spermií aktivně upřednostňovány, odhalil nový výzkum.
Ve studii orientační body zveřejněné dnes (8. října) v PřírodaVědci z Institutu Wellcome Sanger Institute ve spolupráci s studií Twinsuk na King’s College London, komplexně mapovali, jak se škodlivé změny DNA v spermatických buňkách mohou v celém genomu zvyšovat s věkem mužů.
Zjištění vytvářejí nové možnosti, jak prozkoumat, jak by životní styl a faktory životního prostředí mohly ovlivnit genetická rizika přenášená na budoucí generace.
V obnově tkání mohou mutace – změny v DNA – poskytnout buňkám konkurenční výhodu vedoucí k „klonů“ buněk, které nesou stejné mutace. Skupiny těchto klonů se poté expandují a vyrůstají další buňky. Na rozdíl od mutací v obyčejných nebo somatických buňkách, které tvoří pojivovou tkáň, kosti a orgány, se mutace v spermiích a vaječných buňkách přenášejí do další generace potomků. Až donedávna však bylo obtížné měřit, jak silně jsou tyto mutace upřednostňovány v spermiích, protože metody sekvenování DNA nebyly dostatečně přesné.
V nové studii vědci použili nanoseq, 1 ultra přesnou metodu sekvenování DNA k analýze spermatu od 81 zdravých mužů, ve věku 24 až 75 let, s nebývalou přesností.2, 3 vzorky spermií byly shromážděny jako součást twinsukské soužití, britské dospělé rejstříky, a která byla v rámci šaržety a dobře dobře studována a dobře dobře upravenou populaci.
Výsledky ukazují, že přibližně 2 procenta spermií od mužů v jejich raných 30 letech nesla mutace způsobující onemocnění, ale to stoupá na 3–5 % spermií ze středního věku (43 až 58 let) a starších mužů (59 až 74 let). Zatímco muži mohou být častěji otce děti v mladším věku, vědci zjistili, že u těch, kteří ve věku 70 let, 4,5 % mutací způsobujících onemocnění sperma. Tento jasný vzestup související s věkem zdůrazňuje, jak se genetická rizika pro potomky zvyšují se stárnutím otců.
Toto riziko je poháněno nejen stabilním nahromadění náhodných změn v DNA, ale jemnou formou přirozeného výběru působícího na buňky produkující spermie ve varlatech, což dává některým mutacím konkurenční okraj během produkce spermií.
Vědci identifikovali 40 genů, kde jsou během produkce spermií upřednostňovány určité změny v DNA, včetně mnoha spojených s dětskými chorobami, závažnými poruchami neurodevelopmentálních a zděděných rizika rakoviny. Zatímco s tímto procesem bylo již spojeno 13 genů, nová zjištění ukazují, že je mnohem rozšířenější, než bylo dříve pochopeno, což ovlivňuje širokou škálu genů důležitých pro růst a vývoj buněk.
Ačkoli se podíl spermií nesoucí škodlivé mutace zvyšuje s věkem, ne všechny tyto změny vedou k úspěšnému oplodnění nebo živě porodu. Někteří mohou narušit oplodnění, vývoj embryí nebo vést ke ztrátě těhotenství. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se přesně porozumělo tomu, jak se rostoucí břemeno spermií promítá do zdravotních výsledků pro děti.
Vědci doufají, že odhalení toho, jak vznikají změny v DNA a jsou formovány výběrem v spermiích, pomůže zlepšit hodnocení reprodukčního rizika a otevřít nové příležitosti ke studiu, jak environmentální a životní faktory ovlivňují genetické rizika v budoucích generacích.
V komplementární studii také zveřejněno v Příroda Dnes 4 vědci z Harvardské lékařské fakulty a Sanger Institute zkoumali stejný jev z jiného úhlu tím, že se podívali na mutace, které již byly předány dětem, spíše než na ty měřené přímo v spermatu. Analýzou DNA z více než 54 000 trií rodičů a dětí a 800 000 zdravých jedinců tým identifikoval více než 30 genů, kde mutace dávají spermie konkurenční okraj, opět zahrnují mnoho spojených s vzácnými vývojovými poruchami a rakovinou a mnoho překrývajících sadu genů pozorovaných přímo v spermii. Studie zjistila, že tyto mutace mohou zvýšit rychlost mutace spermií zhruba 500krát, což pomáhá vysvětlit, proč se některé vzácné genetické poruchy objevují, když rodiče nenesou mutace ve své vlastní DNA. Je zajímavé, že studie poznamenává, že protože tyto mutace jsou běžné v spermii, může to vypadat, že některé geny způsobují asociaci falešně pozitivních onemocnění v důsledku zvýšené míry mutace spíše než skutečné spojení onemocnění. Práce zdůrazňuje, jak lze přirozený výběr v rámci spermií přímo pozorovat v DNA dětí, což ovlivňuje jejich šance na zděšení určitých genetických poruch.
„Očekávali jsme, že najdeme nějaké důkazy o selekcích formování mutací ve spermiích. Co nás překvapilo, bylo to, kolik to zvyšuje počet mutací nesoucích sperma spojené s vážnými chorobami.“
Dr. Matthew Neville, první autor ve Wellcome Sanger Institute
„Naše zjištění odhalují skryté genetické riziko, které se zvyšuje s otcovským věkem. Některé změny v DNA nejen přežijí, ale varů se daří, ale což znamená, že otcové, kteří se později v životě představují, mohou mít nevědomky vyšší riziko, že předávají škodlivé mutaci svým dětem.“
Profesor Matt Hurles, ředitel Institutu a spoluautor Wellcome Sanger
„Jsme neuvěřitelně vděční dvojčatům, která se této studie zúčastnila. Při práci s kohortou Twinsuk bychom mohli zahrnout cenné podélné vzorky spojené s bohatým zdravím a genetickými informacemi, což nám umožňuje prozkoumat, jak se mutace akumulují a vyvíjejí se s věkem u zdravých jedinců.
Profesor Kerrin Small, spoluautor a vědecký ředitel studie Twinsuk na King’s College London
„Existuje společný předpoklad, že protože zárodečná linie má nízkou míru mutace, je dobře chráněna. Ve skutečnosti je však mužská zárodečná linie dynamickým prostředím, kde přirozený výběr může upřednostňovat škodlivé mutace, někdy s důsledky pro příští generaci.“
Dr. Raheleh Rahbari, vedoucí autor a vedoucí skupiny v Institutu Wellcome Sanger
