Dvě experimentální sloučeniny by mohly prospět lidem žijícím s roztroušenou sklerózou
OL differentiation and axon myelination in response to various compounds: (A) The extent of OL differentiation was assessed in the presence of 10 nM of K101, K102, and K110, alongside known remyelinating compounds, including ERB-041 (10 nM), clemastine (500 nM), bazedoxifene (500 nM), LY500307 (30 nM), and E2 (50 nM) (Ai-II). Zatímco celkový počet buněk zůstal léčbou neovlivněn, bylo pozorováno významné zvýšení MBP + OLS u K102 a K110 ve srovnání s kontrolou vehikula (AIII). (B) Potenciál těchto sloučenin na podporu myelinizace axonů byl hodnocen u kokultur primárních kortikálních neuronů a OPC. Disociované kortikální neurony byly udržovány po dobu 10 dnů před přidáním otřesených OPC, které byly ko-kultivovány v proliferativních neuronálních médiích OPC + po dobu tří dnů. Médium bylo poté přepnuto na diferenciační média OL kombinovaná s neuronálními médii po dobu pěti dnů, doplněna obou kontrolemi vehikulem, 10 nm K101, K102 a K110 nebo známých remyelinizačních sloučenin, včetně ERB-041 (10 nm), Clemastinem (500 nm), bazifenem (500 nm), LY500307 (30 NM), a E-0) a ER2 (50 NM), a ER2 (50 NM), a ER2 (50 NM), A ER2 (50 NM), a ER2 (50 NM), a ER2 (50 nm), a E-NM), a E-NM), Clemastinem (500 nm), bazexifenem (500 nm), ly50077777777777777777717. (Bi-II). Tělesa neuronálních buněk a axony byla značena pomocí p3-tubulinové protilátky, zatímco zralé myelinizační a nemyelinizující OLS byly identifikovány jako MBP + buňky s vysoce rozvětvenou morfologií. V kulturách léčených K102, K110, Clemastine a Bazedoxifenem (BIII) bylo pozorováno významné zvýšení ol axonů. Obrázek 1AII a 1BII vytvořené v biorenderu. Feri, M. (2025). Kredit: Vědecké zprávy (2025). Dva: 10.1038/S41598-025-20254-9
Roztroušená skleróza (MS) je chronické autoimunitní onemocnění postihující více než 2,9 milionu lidí po celém světě. Nastává k tomu, když imunitní systém omylem útočí na myelinový plášť, ochrannou izolaci kolem nervových vláken, což způsobuje narušení nervových signálů mezi mozkem a tělem. Příznaky mohou zahrnovat necitlivost, brnění, ztrátu zraku a ochrnutí.
Zatímco současné ošetření může snížit zánět, zatím neexistují žádné terapie, které by chránily neurony nebo obnovily poškození Myelinový plášť. Vědci nyní udělali hlavní krok vpřed ve vývoji takové terapie. Identifikovali dvě sloučeniny, které by mohly remyelinovat poškozené axony.
Publikováno v časopise Vědecké zprávyVýzkum vedl Seema Tiwari-Woodruff, profesor biomedicínských věd na Kalifornské univerzitě, Riverside, Lékařská fakulta a John Katzenellenbogen, profesor chemie na University of Illinois Urbana-Champaign.
„Naše práce představuje více než deset let spolupráce, přičemž poslední čtyři roky se zaměřily na identifikaci a optimalizaci nových kandidátů na drogy, které vykazují silný potenciál léčit MS a možná jiné Neurologická onemocnění Zahrnující demyelinizaci, “řekl Tiwari-Woodruff.
Vědci byli schopni zahájit program, který byl licencován společností Cadenza Bio, Inc. Společnost nyní postupuje směrem k klinickému hodnocení jako potenciální terapie první třídy pro lidi žijící s RS.
Od objevu po rozvoj
Projekt staví dřívější výzkum zahrnující sloučeninu zvaný indazol chloridZnámý pro podporu remyelinizace a modulace imunitního systému v myších modelech MS. Ingazol chlorid postrádal farmakologické vlastnosti a patentovatelnost potřebné pro klinický vývoj a komerční investice, uvedl Tiwari-Woodruff.
Ve spolupráci s chemiky UIUC Katzenellenbogen a zpívá Hoon Kim, kteří syntetizovali sloučeniny, výzkumná skupina Tiwari-Woodruffu, vedená nedávným absolventem UCR Micah Feri, promítla více než 60 analogů chloridu indazolu. Tato spolupráce identifikovala dva vedoucí kandidáty, K102 a K110, které vykazovaly zlepšenou bezpečnost, účinnost a vlastnosti podobné léčivům u myších modelů i v myších modelech a lidské buňky.
Z těchto dvou se K102 objevila jako hlavní sloučenina. Vědci zjistili, že to nejen podporuje remyelinizaci, ale také moduluje imunitní funkci, což je důležitá rovnováha pro MS terapie. Ukázalo se také slibné výsledky v lidských oligodendrocytech, myelinizačních buňkách centrálního nervového systému, odvozené z indukovaných Pluripotentní kmenové buňkynavrhování potenciálu překladatelnosti mezi zvířecími modely a lidskými chorobami.
Za normálních podmínek dozrávají prekurzorové buňky oligodendrocytů na oligodendrocyty produkující myelin, aby opravily poškozený myelin. U MS však tento proces přirozené opravy často selhává, což vede k trvalému poškození nervů. Úspěšná remyelinizace prostřednictvím sloučeniny, jako je K102, by mohla obnovit rychlejší nervové vedení a může pomoci snížit dlouhodobé postižení spojené s touto chorobou.
„K110 je také silným kandidátem,“ řekl Tiwari-Woodruff. „Má mírně odlišné účinky centrálního nervového systému a může být vhodnější pro jiné podmínky, jako je poškození míchy nebo traumatické poškození mozku, takže si ho udržujeme v potrubí.“
Více než deset let ve výrobě
Tiwari-Woodruff a Katzenellenbogen spolupracovali více než 12 let. Přestože je počáteční zaměření MS, tým věří, že K102 a K110 by mohly být nakonec aplikovány na jiná onemocnění zahrnující poškození neuronů, včetně mrtvice a neurodegenerace.
Cadenza Bio nyní postupuje k K102 prostřednictvím nezbytných neklinických studií potřebných k podpoře klinických studií prvního v lidském lidu.
„Doufáme, že klinické studie mohou začít brzy,“ řekl Tiwari-Woodruff. „Byla to dlouhá cesta-ale to je to, o čem je translační věda: proměnit objev v dopad v reálném světě.“
Více informací:
Ligandy estrogenového receptoru na bázi chlorindazolu s příznivou farmakokinetikou podporují funkční remyelinizaci a vizuální zotavení, Vědecké zprávy (2025). Dva: 10.1038/S41598-025-20254-9
Poskytnuto
University of California – Riverside
Citace: Dvě experimentální sloučeniny by mohly přínosem pro lidi žijící s roztroušenou sklerózou (2025, 8. října) získané 8. října 2025 z https://medicalxpress.com/news/2025-10-experimental-compands-nefit-people-multiple.html
Tento dokument podléhá autorským právům. Kromě jakéhokoli spravedlivého jednání za účelem soukromého studia nebo výzkumu nemůže být žádná část bez písemného povolení reprodukována. Obsah je poskytován pouze pro informační účely.
