Mitochondrie a lysozomy přeprogramují imunitní buňky, které tlumí zánět

Metabolismus řídí aktivační stavy regulačních T buněk, imunitních buněk, které zabraňují nevhodné aktivaci imunitního systému. Vědci z Dětské výzkumné nemocnice St. Jude nedávno odhalili, jak mitochondrie, elektrárna buněk, a lysozomy, systémy buněčné recyklace, spolupracují na aktivaci a deaktivaci těchto imunitních regulátorů. Jejich objevy mají důsledky od pochopení autoimunitních a zánětlivých onemocnění až po zlepšení imunoterapie rakoviny. Zjištění byla zveřejněno dnes v Vědecká imunologie.

Když imunitní systém identifikuje hrozbu a zareaguje na ni, vytvoří zánět, aby s problémem bojoval. Podskupina imunitních buněk, nazývaná regulační T buňky, se také aktivuje a zajistí, že zánět je řádně kontrolován. Jakmile je hrozba neutralizována, vrátí tkáň do normálu. Regulační T buňky hrají tak důležitou roli, že za jejich původní objev byla v roce 2025 udělena Nobelova cena za fyziologii a medicínu.

Když regulační T buňky nefungují správně, může se u lidí vyvinout poškození tkáně z nekontrolovaného zánětu nebo autoimunitních poruch v důsledku nesprávné aktivace imunitního systému. Přes jejich význam byl přesný molekulární proces řídící aktivaci regulačních T buněk nejasný. To omezuje schopnost využít tyto buňky k léčbě autoimunitních nebo zánětlivých poruch.

„Zjistili jsme, jak se regulační T buňky aktivují a stávají se více imunosupresivními během zánětu,“ řekl odpovídající autor Hongbo Chi, Ph.D., vedoucí oddělení imunologie a spoluředitel Centra excelence pro dětskou imuno-onkologii (CEPIO). „Definováním toho, jak buněčný metabolismus přepojuje regulační T buňky prostřednictvím různých stavů aktivace, včetně jejich návratu do klidového stavu, jsme poskytli plán k prozkoumání budoucích terapeutických intervencí nebo způsobů, jak zlepšit stávající léčbu související s imunitou.“

Vědci odhalili spojení mezi metabolismem a signalizací a aktivací regulačních T-buněk provedením jednobuněčného RNA sekvenování těchto T-buněk na myším modelu zánětu. Zaznamenali čtyři jedinečné „stavy“, které vyplynuly z analýzy genová exprese související s výroba energie a buněčný metabolismus.

„Viděli jsme, že tyto regulační T buňky procházejí dynamickými metabolickými změnami, počínaje relativně ‚klidným‘ nebo relativně neaktivním metabolickým stavem, pak přecházejí do středně aktivovaného a poté vysoce metabolicky aktivovaného stavu, než se vrátí do výchozího stavu,“ řekl první autor Jordy Saravia, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. „Tato poslední podskupina, která znovu vstupuje do metabolického klidu, nebyla nikdy popsána pro regulační T buňky, ale může vysvětlit, jak jsou tyto imunosupresory „vypnuty“, když je jejich úkol dokončen.“

Příběh dvou organel: mitochondrií a lysozomů

Po objevení různých stavů aktivace regulačních T buněk chtěli vědci znát mechanismy řídící tyto přechody. Použití elektronová mikroskopiezjistili, že aktivovanější buněčné stavy obsahují více mitochondrií než klidové buněčné stavy. Navíc mitochondrie z aktivovanějších stavů obsahovaly hustší kristy neboli „záhyby“, jako když mají v každé elektrárně více generátorů, což naznačuje, že tento mechanismus je důležitou součástí aktivace regulačních T buněk během zánětu.

Zajímavé je, že když vědci vymazali Opa1genu potřebného k tomu, aby mitochondrie změnily své kristy, viděli, že se buňky částečně kompenzovaly zvýšením množství lysozomů. Lysozomy recyklují materiály z vnitřku buněk, které pak mohou být použity k výrobě energie nebo jiných stavebních bloků. Regulační T buňky však bez Opa1 stále nedokázaly generovat dostatek energie nebo udržet svou imunosupresivní funkci.

Když výzkumníci místo toho odstranili gen kritický pro omezení lysozomů, Flcnregulační T buňky se opět staly defektními. Prostřednictvím dalších experimentů odhalili odstranění jednoho z nich Flcn nebo Opa1 změnil aktivitu TFEB, proteinu, který řídí genovou expresi spojenou s lysozomy jako součást dráhy reakce na energetický stres. Dále prokázali, že toto spojení mezi mitochondriální dysfunkce a zvýšená aktivita TFEB byla způsobena zesílením signalizace další hlavní dráhy, signalizace AMPK, což představuje další důkaz vzájemné komunikace mezi dvěma organelami.

„Jsme první, kdo rozebral tuto meziorganelovou signalizaci mezi mitochondriemi a lysozomy v regulačních T buňkách,“ řekl Saravia. „Ukazuje to, že tyto metabolické signální dráhy řídí jednotlivé aktivační stavy a nakonec, jak dobře tyto buňky plní své imunosupresivní funkce.“

Změna regulačních t buněk může zlepšit budoucí terapie

Jedním z překvapivých zjištění výzkumníků je, že bez Flcnregulační T buňky nejsou schopny upregulovat programy genové exprese, které jim umožňují shromažďovat se v nelymfoidních tkáních, jako jsou plíce a játra. Stejné programy jsou také spojeny s regulační funkcí T-buněk v nádorech, které potlačují aktivitu protinádorových imunitních buněk. Vědci testovali, zda Flcn delece v regulačních T buňkách by mohla pomoci protinádorovým imunitním buňkám lépe kontrolovat růst nádoru.

Zjistili, že tato genová delece umožnila účinnější imunitní reakce proti nádorům, což vedlo ke zmenšení velikosti nádoru. Zejména, Flcn delece v regulačních T buňkách také snížila akumulaci vyčerpaného CD8⁺ T buňky, podskupina buněk, které mohou bránit reakcím na imunoterapii u nádorů. Tato zjištění naznačují, že změna aktivity Flcn v regulačních T buňkách může otevřít novou cestu ke zlepšení protinádorové imunity a přínosu pro imunoterapii rakoviny.

„Provedli jsme první nezaujatý pohled na metabolické mechanismy toho, jak se regulační T buňky aktivují během zánětu,“ řekl Chi. „Nyní lépe rozumíme tomu, jak organely řídí klidové stavy oproti vysoce aktivovaným regulačním stavům T-buněk v zánětu a tkáních, což poskytuje nové poznatky, které pomohou zlepšit léčbu autoimunitních poruch a rakoviny.“