Synaptické změny genů spojují stres, úzkost a zrychlené stárnutí

Výzkumníci z Fujita Health University a Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science odhalili dříve přehlíženou formu mozkové abnormality spojené s úzkostí: nadměrné zrání a stárnutí v hippocampu, což je stav, který nazývají „hyper-zralost“.

Publikováno v Neuropsychofarmakologiestudie systematicky zkoumala veřejně dostupné omické datové soubory a identifikovala signatury genové exprese hipokampální hyperzralosti v 17 souborech dat napříč 16 myšími modely neuropsychiatrických poruch, včetně modelů úzkosti, deprese, schizofrenie a neurodegenerace.

„Zatímco náš předchozí výzkum se z velké části soustředil na neuronální nezralost u neuropsychiatrických stavů, zjistili jsme, že některé modely místo toho vykazovaly opak a ukazovaly profily genové exprese svědčící o příliš pokročilém stavu vývoje a stárnutí,“ řekl Dr. Tsuyoshi Miyakawa, hlavní autor studie.

Synaptické dráhy řídí hyper-vyspělost v nervózním mozku

Výzkumníci identifikovali 16 myších modelů vykazujících nadměrně zesílené vzorce genové exprese typického postnatálního vývoje v hipokampu, označované jako hyper-zralé modelové myši.

Analýza obohacení dráhy odhalila, že geny spojené s hyper-zralostí byly silně obohaceny v synaptických procesech, přičemž klíčové synaptické geny jako Camk2a a Grin2b byly konzistentně upregulovány napříč mnoha modely.

Hipokampus, oblast mozku rozhodující pro emoce a paměť, je známá svou pozoruhodnou plasticitou. Pro kvantifikaci stupně buněčného zrání vyvinul tým „index zralosti“ založený na vzorcích genové exprese a hodnotil jeho vztah s chováním podobným úzkosti.

Objevila se pozitivní korelace: hyperzralost hipokampu byla spojena se zvýšeným chováním podobným úzkosti, zatímco dříve zavedené modely charakterizované hipokampální nezralostí byly spojeny se sníženou úzkostí.

Pozoruhodné je, že myši chronicky vystavené kortikosteronu, klíčovému stresovému hormonu, také vykazovaly hypervyspělost hipokampu a zvýšenou úzkost, což podtrhuje příspěvek stresu k těmto mozkovým a behaviorálním abnormalitám.

Tato zjištění naznačují, že dysregulace zrání hipokampu, ať už směrem k nezralosti nebo hyper-zralosti, může ovlivnit emoční chování prostřednictvím změn v expresi a funkci synaptických genů. V současnosti však zbývá objasnit kauzální vztah mezi hipokampálními maturačními abnormalitami a úzkostí.

Stárnutí před svým časem

Postnatální vývoj (od dětství do dospělosti) a stárnutí (od dospělosti do stáří) jsou nepřetržité biologické procesy.

Výzkumníci zkoumali, zda profily genové exprese myší s hyper-vyspělým modelem více připomínaly vzorce spojené s postnatálním vývojem nebo stárnutím. Zjistili, že jednotlivé modely měly tendenci mít větší podobnost s jednou ze dvou trajektorií:

• Vylepšený postnatální vývoj, jak je pozorováno u modelů, jako je např transportér serotoninu (Sert) myši SAMP8 s knockoutem a náchylností k stárnutí.
• Zrychlené stárnutí, jak je vidět na modelech včetně myší léčených kortikosteronem a myší s poruchami lysozomálního střádání.

Další analýzy specifické pro buněčný typ naznačovaly, že mikroglie, astrocyty a granulární buňky může přispět ke změnám genové exprese souvisejících se stárnutím v těchto modelech.

Translační význam u lidí

Tým také analyzoval hipokampální transkriptomy z posmrtných mozků pacientů s depresí, bipolární poruchou a schizofrenií, přičemž identifikoval částečné překrývání s hyperzralostí a stárnutím. genová exprese profily.

Ačkoli se vzory napříč soubory dat lišily, pravděpodobně kvůli heterogenitě lidských podmínek, pozorované známky zrychleného stárnutí byly v souladu s předchozími zprávami, že psychický stres může urychlit biologické stárnutí.

„To naznačuje, že hyper-vyspělost mozku může, alespoň v určitých populacích, představovat sdílený molekulární podpis napříč mnoha psychiatrické poruchy“ řekl Dr. Hideo Hagihara, hlavní autor.

„Mezi postiženými geny jsou kandidáti, kteří by potenciálně mohli sloužit jako transdiagnostické markery nebo dokonce cíle pro nové terapie.“

Mechanismy a budoucí důsledky

„Zatím plně nerozumíme sdíleným molekulárním mechanismům, kterými se různé genetické a environmentální faktory vést k hyper-zralosti,“ řekl Dr. Miyakawa.

„Vývoj mozku a stárnutí nejsou fixní nebo lineární procesy; spíše jsou dynamicky regulovány faktory, jako je neuronální aktivita, stres a zánět. Pokud dokážeme tyto mechanismy rozluštit a objevit způsoby, jak je modulovat, může to nakonec otevřít dveře mozek strategie omlazení s potenciálními aplikacemi jak v psychiatrické léčbě, tak v intervencích proti stárnutí.“

Tento výzkum nejen prohlubuje naše chápání psychiatrických poruch, ale také rozšiřuje rozsah anti-aging neurovědy zdůrazněním důležitosti trajektorií zrání, které jsou dynamicky a plasticky regulovány v postmitotických neuronech, nad rámec pouhé neurodegenerace nebo snížené neurogeneze dospělých.