Vědci odhalují nadměrné zrání a stárnutí v hippocampu

V průlomové studii výzkumníci z Fujita Health University a Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science odhalili dříve přehlíženou formu mozkové abnormality spojené s úzkostí: nadměrné zrání a stárnutí v hippocampu, což je stav, který nazývají „hyper-zralost“. Publikováno v Neuropsychofarmakologiestudie systematicky zkoumala veřejně dostupné omické datové soubory a identifikovala signatury genové exprese hipokampální hyperzralosti v 17 souborech dat napříč 16 myšími modely neuropsychiatrických poruch, včetně modelů úzkosti, deprese, schizofrenie a neurodegenerace.

Zatímco náš předchozí výzkum se z velké části soustředil na neuronální nezralost u neuropsychiatrických stavů, zjistili jsme, že některé modely místo toho vykazovaly opak a ukazovaly profily genové exprese svědčící o příliš pokročilém stavu vývoje a stárnutí.“

Dr. Tsuyoshi Miyakawa, hlavní autor studie

Synaptické dráhy řídí hyper-vyspělost v nervózním mozku

Výzkumníci identifikovali 16 myších modelů vykazujících nadměrně zesílené vzorce genové exprese typického postnatálního vývoje v hipokampu, označované jako hyper-zralé modelové myši. Analýza obohacení dráhy odhalila, že geny spojené s hyper-vyspělostí byly silně obohaceny v synaptických procesech, přičemž klíčové synaptické geny jako Camk2a a Grin2b důsledně upregulováno napříč více modely.

Hipokampus, oblast mozku rozhodující pro emoce a paměť, je známá svou pozoruhodnou plasticitou. Pro kvantifikaci stupně buněčného zrání vyvinul tým „index zralosti“ založený na vzorcích genové exprese a hodnotil jeho vztah s chováním podobným úzkosti. Objevila se pozitivní korelace: hyperzralost hipokampu byla spojena se zvýšeným chováním podobným úzkosti, zatímco dříve zavedené modely charakterizované hipokampální nezralostí byly spojeny se sníženou úzkostí. Pozoruhodné je, že myši chronicky vystavené kortikosteronu, klíčovému stresovému hormonu, také vykazovaly hypervyspělost hipokampu a zvýšenou úzkost, což podtrhuje příspěvek stresu k těmto mozkovým a behaviorálním abnormalitám.

Tato zjištění naznačují, že dysregulace zrání hipokampu, ať už směrem k nezralosti nebo hyper-zralosti, může ovlivnit emoční chování prostřednictvím změn v expresi a funkci synaptických genů. V současnosti však zbývá objasnit kauzální vztah mezi hipokampálními maturačními abnormalitami a úzkostí.

Stárnutí před svým časem

Postnatální vývoj (od dětství do dospělosti) a stárnutí (od dospělosti do stáří) jsou nepřetržité biologické procesy. Výzkumníci zkoumali, zda profily genové exprese myší s hyper-vyspělým modelem více připomínaly vzorce spojené s postnatálním vývojem nebo stárnutím. Zjistili, že jednotlivé modely měly tendenci k větší podobnosti s jednou ze dvou trajektorií:

• Vylepšený postnatální vývoj, jak bylo pozorováno u modelů, jako je knockout serotoninový transportér (Sert) a myši SAMP8 náchylné k stárnutí.
• Zrychlené stárnutí, jak je vidět na modelech včetně myší léčených kortikosteronem a myší s poruchami lysozomálního střádání.

Další analýzy specifické pro buněčný typ naznačovaly, že mikroglie, astrocyty a granulové buňky mohou přispívat ke změnám genové exprese souvisejících se stárnutím v těchto modelech.

Translační význam u lidí

Tým také analyzoval hipokampální transkriptomy z posmrtných mozků pacientů s depresí, bipolární poruchou a schizofrenií, přičemž identifikoval částečné překrývání s hyperzralostí a profily genové exprese podobné stárnutí. Ačkoli se vzory napříč soubory dat lišily, pravděpodobně kvůli heterogenitě lidských podmínek, pozorované známky zrychleného stárnutí byly v souladu s předchozími zprávami, že psychický stres může urychlit biologické stárnutí.

„To naznačuje, že hypervyzrálost mozku může, alespoň v některých populacích, představovat sdílený molekulární podpis napříč mnoha psychiatrickými poruchami,“ řekl Dr. Hideo Hagihara, hlavní autor. „Mezi postiženými geny jsou kandidáti, kteří by potenciálně mohli sloužit jako transdiagnostické markery nebo dokonce cíle pro nové terapie.“

Mechanismy a budoucí důsledky

„Ještě plně nerozumíme sdíleným molekulárním mechanismům, kterými různé genetické a environmentální faktory vedou k hyper-zralosti,“ řekl Dr. Miyakawa. „Vývoj mozku a stárnutí nejsou fixní nebo lineární procesy, ale jsou dynamicky regulovány faktory, jako je neuronální aktivita, stres a zánět. Pokud dokážeme rozluštit tyto mechanismy a objevit způsoby, jak je modulovat, může to nakonec otevřít dveře strategiím omlazení mozku s potenciálními aplikacemi jak v psychiatrické léčbě, tak v intervencích proti stárnutí.“

Tento výzkum nejen prohlubuje naše chápání psychiatrických poruch, ale také rozšiřuje rozsah anti-aging neurovědy zdůrazněním důležitosti trajektorií zrání, které jsou dynamicky a plasticky regulovány v postmitotických neuronech, nad rámec pouhé neurodegenerace nebo snížené neurogeneze dospělých.