„Molekulární lepidla“ a „nárazníky“ nabízejí novou naději pro přesné léky

Nový výzkum vedený Lékařskou fakultou University of Minnesota ukazuje, že molekuly fungující jako „molekulární nárazníky“ a „molekulární lepidla“ mohou přepojit signalizaci receptoru spřaženého s G proteinem (GPCR), čímž přemění nejvytíženější receptory buněk na přesné nástroje – otevírají dveře nové generaci bezpečnějších a chytřejších léků. Zjištění byla zveřejněna dnes v Příroda.

Asi jedna třetina všech léků schválených Food and Drug Administration se zaměřuje na rodinu GPCR. Přestože jsou největší skupinou úspěšných cílových léků, vědci uznávají, že tyto receptory stále mají nevyužitý potenciál jako cíle pro novou léčbu. Tyto receptory mohou aktivovat velké množství signálních drah downstream od 16 různých G proteinů, což má za následek různé buněčné a fyziologické účinky. Některé z těchto cest mohou být terapeuticky užitečné, zatímco jiné vedou k nežádoucím vedlejším účinkům, což omezuje potenciál pro terapeutický vývoj.

„Schopnost navrhnout léky, které produkují pouze vybrané signální výsledky, může přinést bezpečnější a účinnější léky. Až dosud nebylo jasné, jak to udělat,“ řekla Lauren Slosky, Ph.D., odborná asistentka na University of Minnesota Medical School a hlavní a odpovídající autorka studie.

V této studii výzkumný tým, včetně chemiků ze Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), popisuje strategii, jak navrhnout sloučeniny které selektivně aktivují podmnožinu normálních signálních drah receptoru. Téměř všechny ostatní léky na bázi GPCR se zaměřují na receptor z vnějšku buňky. Tyto nové sloučeniny vážou dříve neléčené místo uvnitř buňky. Zde přímo interagují se signalizačními partnery.

Ve své studii neurotensinového receptoru 1, typu GPCR, výzkumný tým zjistil, že sloučeniny vázající toto intracelulární receptorové místo mohou působit jako molekulární lepidla – podporují interakce s některými signálními partnery – a jako molekulární nárazníky, které brání interakcím s jinými signálními partnery.

„Většina léků ‚zvyšuje‘ nebo ‚snižuje‘ všechny signály receptoru rovnoměrně,“ řekl Dr. Slosky. „Kromě „regulace hlasitosti“ tyto nové sloučeniny mění zprávu přijatou buňkou.“

Pomocí modelování navrhli nové sloučeniny s různými signalizačními profily, které vedly k různým biologickým účinkům.

„Kontrolovali jsme, které signální dráhy byly zapnuty a které byly vypnuty změnou chemické struktury sloučeniny,“ řekl Steven Olson, Ph.D., výkonný ředitel Medicinal Chemistry v SBP a spoluautor studie. „Nejdůležitější je, že tyto změny byly předvídatelné a mohou být použity lékařskými chemiky k racionálnímu navrhování nových léků.“

Pro neurotensinový receptor 1 je konečným cílem objevit způsoby léčby chronická bolest a závislost, která minimalizuje vedlejší účinky. Protože toto intracelulární místo je společné pro superrodinu GPCR, je tato strategie pravděpodobně přenosná na mnoho receptorů a může vést k novým způsobům léčby široké řady onemocnění.