Objev DNA by mohl pomoci identifikovat matky s rizikem preeklampsie

Lidský genom je prošpikován relikty virových infekcí – kousků DNA z virů, které byly do lidské DNA vloženy po miliony let a nikdy neopustily. Většina z nich mlčí, ale některé převzaly funkční role, zejména v orgánech, které se vyvíjejí relativně rychle, včetně placenty.

An mezinárodní spolupráci mezi genetiky, evoluční biologovébioinformatici a lékaři zjistili, jak některé z těchto prastarých fragmentů virové DNA dnes ovlivňují nový život – konkrétně pomáhají regulovat geny, které řídí normální vývoj a fungování placenty. Jeden konkrétní gen, EPS8L1, když je nadměrně exprimován, indukuje klíčové rysy preeklampsiepotenciálně život ohrožující porucha během těhotenství. Výzkum byl hlášen tento týden v Biologie genomu.

„Tato zjištění spojují hluboký evoluční proces s velmi moderním klinickým problémem a poukazují na potenciální biomarker pro detekci rizika preeklampsie ještě před rozvojem symptomů,“ říká profesorka Zsuzsanna Izsvák, vedoucí skupiny Mobile DNA Lab v Centru Maxe Delbrücka v Berlíně a spoluodpovídající autorka.

Asi 5 % těhotenství je ovlivněno preeklampsií, která může být extrémně nebezpečná pro matku i plod. Neexistuje žádná léčba a nejzávažnější případy vyžadují předčasný porod. Přesná příčina poruchy zůstává nepolapitelná, částečně proto, že je tak obtížné ji studovat.

AI na záchranu

Pomocí A100 Beast – modelu hlubokého učení, který vyvinul Dr. Amit Pande v Izsvákově laboratoři – vědci klasifikovali sekvence DNA, které regulují genová exprese napříč druhy. „Naučili jsme AI číst DNA jako jazyk,“ říká Pande. „Předpovědělo to dříve přehlížené oblasti zesilovačů, z nichž mnohé jsou virového původu, což nám poskytlo první vodítka.“ V placentárních genomech A100 Beast přesně určil shluk vysoce aktivních zesilovačů ERV3-MLT1.

Laboratoř spolupracovala s University of Bath a klinickými centry včetně Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Helios Berlin-Buch a také s dalšími v Essenu, Würzburgu a Oslu, aby analyzovala placentární tkáň ze zdravých těhotenství a těhotenství s preeklampsií. Studie potvrdily 87 zesilovačů odvozených od virů aktivních v placentě a že zesilovače pomáhají zvýšit aktivitu devíti genů běžně dysregulovaných u preeklampsie.

„Byli jsme překvapeni,“ říká spoluprvní autor Dr. Manvendra Singh, který tuto práci dělal v laboratoři Izsvak a nyní je vedoucím skupiny v INSERM Paris, „protože v našem genomu máme DNA z desítek virových rodin, ale byla to jen jedna konkrétní rodina, ERV3-MLT1, spojená s preeklampsií.“

Mezi běžně dysregulovanými geny se tým začal zajímat o jeden, který dosud nebyl studován: EPS8L1. Gen je exprimován v trofoblastech, kritických buňkách, které tvoří vnější vrstvu blastocytu v prvních dnech těhotenství a stávají se placentou.

Funkční studie, navržené a provedené spoluautorem Dr. Rabia Anwar v laboratoři Izsvak, prokázaly, že když je EPS8L1 nadměrně exprimován v placentárních buněčných kulturách, buňky vykazují známky preeklampsie, včetně snížené kapacity invaze trofoblastů, změněné tvorby krevních cév a oxidačního stresu a poškození tkáně v buňkách placenty. Úplné vyřazení genu však vedlo k buněčné smrti, což naznačuje, že je nezbytný pro normální funkci.

Potenciální biomarker

Tým také zjistil, že secernovaná forma EPS8L1 byla detekována v mateřské krvi, kde její hladiny korelovaly se zavedenými biomarkery preeklampsie. To znamená, že by mohl být potenciálně použit v panelech pro krevní screening pro časnou preeklampsii dlouho předtím, než se objeví nebezpečné příznaky.

Je pozoruhodné, že gen EPS8L1 byl konzistentně upregulován ve všech kohortách poskytujících vzorky tkáně.

„Bylo to vzrušující, protože chcete, aby byl biomarker přítomen napříč širokou škálou etnických původů, aby byl co nejužitečnější,“ říká Rabia Anwar, která je nyní postdoktorandkou v síti University Health v Torontu. „Také jsme zjistili, že gen nebyl spojen s jinou komplikací těhotenství, což je další indikace, že by mohl docela dobře fungovat konkrétně pro preeklampsii.“

Je zapotřebí rozsáhlejší klinické studie, aby se potvrdilo, že protein EPS8L1 by mohl být použit jako biomarker k detekci rizika preeklampsie v prvním trimestru těhotenství.

před 100 miliony let

Kromě lékařského významu studie ilustruje, jak starověké viry nadále formují lidskou biologii. Virová DNA, na kterou se zaměřuje tato studie, byla představena primátům před více než 100 miliony let, než se oddělila od hlodavců evoluční strom– něco, co vědci mohou potvrdit, protože se vyskytuje u společného předka savce, kterého primáti sdílejí s hlodavci.

„Je to připomínka toho, že se o našem genomu a o tom, jak staré infekce mohou ovlivnit to, kým jsme dnes, můžeme dozvědět mnohem víc,“ dodává profesor Laurence D. Hurst, profesor evoluční genetiky a spoluautor Milnerova centra pro evoluci a katedry biologických věd na University of Bath.

Rámec pro hluboké učení A100 Beast je volně dostupný na Hugging Face Spaces a umožňuje ostatním vědcům zkoumat virové a nevirové zesilovače napříč druhy.