Jak se kolorektální karcinom vyhýbá imunoterapii pomocí duální bariéry

Kolorektální karcinom je celosvětově jednou z hlavních příčin úmrtí na rakovinu. V posledních letech imunoterapie – léčba, která reaktivuje imunitní systém k napadení nádorových buněk – transformovala léčbu mnoha typů rakoviny. Většina pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem však na tuto léčbu nereaguje.

Studie vedená Drs. Eduard Batlle a Alejandro Prados (oba z IRB Barcelona a členové CIBERONC) spolu s Dr. Holgerem Heynem z CNAG osvětlují mechanismy, které omezují účinnost těchto léčebných postupů, a navrhují strategie, jak ji zlepšit.

Publikováno v Genetika přírody, studie odhaluje, jak prostřednictvím hormonu zvaného TGF-β vytvářejí kolorektální nádory dvojitou bariéru, která brání buňkám imunitního systému působit proti rakovině.

Na jedné straně TGF-β brání dostatečnému počtu T lymfocytů (buněk odpovědných za likvidaci rakovinných buněk) dostat se z krve k nádoru. Na druhou stranu blokuje expanzi těch pár T buněk, kterým se podaří infiltrovat nádor.

„Naše práce ukazuje, že nádory se brání proti imunoterapii tím, že manipulují se svým prostředím, aby zpomalily imunitní odpověď na dvou frontách. Pochopení tohoto komunikačního jazyka mezi nádorem a imunitním systémem otevírá dveře k navrhování strategií, které mohou deaktivovat tyto obranné mechanismy a tím zlepšit účinnost imunoterapie,“ vysvětluje doktor Eduard Batlle, profesor výzkumu ICREA, vedoucí laboratoře pro kolorektální rakovinu v IRB Barcelona a výzkumník CIBERONC.

„Sekvenováním jednotlivých buněk v nádorové mikroprostředídokázali jsme charakterizovat hlavní hráče ovlivněné TGF-β,“ vysvětluje Dr. Holger Heyn, vedoucí skupiny pro genomiku jedné buňky v CNAG a profesor výzkumu ICREA.

„Použitím nejmodernější technologie jsme pozorovali, jak TGF-β blokuje účinnost imunoterapie, a identifikovali jsme nové terapeutické cíle pro zlepšení kolorektální rakovina léčby.“

Odbornost týmu CNAG v oblasti jednobuněčných technologií, buněčné imunologie a analýza dat byla klíčem k odhalení toho, jak TGF-β blokuje imunitní systém u metastatického kolorektálního karcinomu.

Dvě bariéry, které blokují obranu

Studie kombinuje experimentální modely metastáz u myší s analýzami nádorů pacientů. Výzkumníci se snažili porozumět tomu, jak TGF-β zprostředkovává rezistenci na imunoterapii, což je fenomén, který dříve pozorovali.

V této studii pozorovali, že TGF-β působí jako signál „bez vstupu“: zabraňuje cirkulaci T buněk schopných napadnout nádor v krvi. Současně modifikuje buňky zvané makrofágy, aby produkovaly protein, osteopontin, který zase zpomaluje množení několika T buněk, kterým se podaří infiltrovat metastázy. Kombinace obou účinků činí nádor pro imunitní systém prakticky neviditelný.

„V našich experimentálních modelech, když jsme zablokovali působení TGF-β, byly imunitní buňky schopny masivně vstoupit do nádoru a znovu získat svou schopnost zaútočit,“ vysvětluje Dr. Ana Henriques, první autorka článku.

„Kromě toho jsme při kombinaci této blokády s imunoterapií pozorovali velmi silné protinádorové reakce,“ dodává doktorka Maria Salvany, rovněž spoluautorka.

Nové terapeutické strategie

Ačkoli klinické studie pro inhibitory TGF-β existují, je použití těchto léků u pacientů v současnosti omezené kvůli jejich vedlejším účinkům. Tato studie naznačuje, že alternativní strategie, jako je blokování mechanismů aktivovaných TGF-β – včetně produkce osteopontinu – by mohly dosáhnout podobného účinku.

„V každém případě bude nutné tyto alternativy vyhodnotit v klinických studiích a vždy v kombinaci s imunoterapií,“ komentuje doktor Eduard Batlle.

„Porozumění tomuto okruhu nám umožňuje hledat bezpečnější a selektivnější řešení. Konečným cílem imunoterapií, které dnes fungují pouze u malé skupiny pacientů, je, aby mohly být přínosem pro většinu pacientů s metastatický kolorektální karcinom“ uzavírá Dr. Prados, dříve na IRB Barcelona a nyní výzkumník na univerzitě v Granadě.