Pro miliony lidí na celém světě je probuzení se ztuhlými, bolavými prsty, jejichž uvolnění trvá hodiny, každodenní boj – boj, který vede jejich vlastní imunitní systém. Jedná se o revmatoidní artritidu, stav, kdy obranyschopnost těla omylem napadne klouby, které mají chránit.
V současné době postihuje asi 18 milionů lidí na celém světě, studie Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors Study předpovídá alarmujících 80 % vzestup u případů revmatoidní artritidy v průběhu příštích 30 let.
Revmatoidní artritida často propuká ve věku 30 až 60 let a ženy mají třikrát vyšší pravděpodobnost, že se u nich vyvine než u mužů. Vědci stále přesně nevědí proč, ale zdá se, že svou roli hrají genetika, hormony a spouštěče životního prostředí, jako je kouření nebo některé infekce.
Zatímco moderní terapie výrazně zlepšily kvalitu života pacientů, většina pacientů je diagnostikována až poté, co porucha imunity dosáhne pokročilého stadia. Tento stav může postihnout klouby i plíce, srdce, oči, kůži a mnoho dalších orgánů. Chronický zánět zvyšuje riziko srdečních onemocnění a způsobuje únavu, horečku a deprese.
Nový studie v Věda, translační medicínave kterém výzkumníci zmapovali skrytý preklinický vývoj revmatoidní artritidy na molekulární úrovni, by mohlo vést k dalšímu skoku ve výsledcích pacientů. Studie odhalila, že imunitní buňky jsou připraveny na to, aby se staly problémovými roky předtím, než se objeví první příznaky. V budoucnu by proto lékaři mohli potenciálně zasáhnout dříve, než dojde k poškození kloubů.
Tichá scéna
Jedním z prvních varovných příznaků RA je přítomnost anticitrulinovaných proteinových protilátek (ACPA). Tyto protilátky se mohou objevit v krevních testech tři až pět let před prvními klinickými příznaky artritidy. Lidé, kteří mají pozitivní test na tyto protilátky, ale nemají žádné příznaky, jsou označeni jako „rizikové osoby“, což je definice přijatá klinickými studiemi, jako je např. APIPPRA.
Ne u každého v této skupině se vyvine RA. Zhruba třetina progreduje do onemocnění, zatímco zbytek zůstává bez příznaků.
„Protože nemají příznaky, je těžké je včas identifikovat,“ řekla Neha Singhová, revmatoložka z Kalifornské univerzity v Los Angeles. „Nechcete zbytečně léčit každého a riskovat vedlejší účinky, ale také nechcete promeškat příležitosti k včasné intervenci.“
Tato nejistota, kdo pokročí a kdo ne, zůstává výzvou. Nová studie si dala za cíl pochopit, co narušuje rovnováhu.
Výzkumníci přijali 45 ACPA-pozitivních rizikových jedinců bez příznaků, 11 pacientů v raném stádiu onemocnění a 38 zdravých jedinců. Během 18 měsíců se u šestnácti účastníků rozvinula klinická revmatoidní artritida, kterou výzkumníci nazvali „konvertory“. Tým poté porovnal imunitní profily napříč všemi skupinami.
Pomocí multi-omických přístupů ke zkoumání plazmatických proteinů, jednobuněčného sekvenování RNA a dostupnosti chromatinu vytvořila studie podrobnou mapu toho, jak se imunitní systém posouvá od zdravého k autoimunitnímu.
Jedním z evidentních zjištění bylo, že systémový zánět je přítomen již v rizikovém stadiu, a to i u lidí, kteří se cítí zdraví. Ve srovnání s kontrolami měli tito jedinci vyšší hladiny několika zánětlivých proteinů, jako jsou CXCL3, CXCL5 a CXCL13, což jsou všechny chemokiny, které vedou imunitní buňky do zanícené tkáně.
Důležité je, že tyto signály se objevily jak u těch, u kterých se později vyvinula RA, tak u těch, u kterých se nevyskytla, což ukazuje, že „tichá“ imunitní aktivace předcházela artritidě.
Stav základního nátěru
Studie věnovala zvláštní pozornost T buňkám a B buňkám, dvěma hlavním hráčům v adaptivní imunitě. Naivní T buňky, které jsou obvykle neaktivní, dokud nenarazí na nový antigen, vykazovaly genové podpisy, které indikovaly, že již byly predisponovány k aktivaci. Epigenetická analýza odhalila, že oblasti DNA spojené s NFAT-kalciovou signální dráhou, klíčovou hnací silou aktivity T buněk, byly u těchto jedinců dostupnější.
Naivní B buňky exprimovaly časné známky přechodu na typy protilátek související se zánětlivými reakcemi, zejména IgG3. Ve funkčních testech vylučovaly B buňky od rizikových jedinců po stimulaci vyšší hladiny molekul, jako je interleukin-6 a RANKL, což ukazuje na připravenost řídit zánět.
Podle doktora Singha toto zjištění potvrzuje to, co vědci již nějakou dobu tušili.
„Ukázali, že zánět a imunitní změny probíhají již před konečnou fází bolesti kloubů. Jakmile bolest začne, víme, že nastoupila klinická revmatoidní artritida. Tato studie však ukazuje změny ještě dříve – v této subklinické fázi.“
Mohini Gray, revmatolog z University of Edinburgh, řekl: „Údaje podporují myšlenku, že imunitní buňky jsou připravovány během preartritického období. RA často začíná roky před příznaky, takže zjištění nejsou překvapivá.“
Dr. Singh však varoval: „Je těžké říci, zda je toto primární aktivace kauzální nebo jen korelační. U geneticky náchylných jedinců může být citrulinovaný protein prezentován jako cizí, spouštějící T a B buňky. Studie to ukazuje: nárůst určitých populací T a B buněk.“
U jedinců, u kterých se během studie vyvinula RA, imunitní systém vykazoval jasné varovné příznaky. Skupina T buněk, které normálně pomáhají koordinovat imunitní reakce, začala narůstat. Místo ochrany těla se zdálo, že povzbuzují B buňky k tvorbě škodlivých protilátek. Změnily se i samotné B buňky, které na sebe vzaly neobvyklé formy spojené s dlouhodobou autoimunitní aktivitou. Když se konečně objevily příznaky artritidy, nastal další posun: zánětlivé buňky zvané monocyty se staly velmi aktivními a uvolňovaly silné molekuly jako TNF a IL-1B. Tyto změny se rozlily do kloubů a způsobily bolestivé otoky a poškození pozorované u RA.
Výzkumníci také hledali vzorce genetické aktivity, aby oddělili „konvertory“ od „nekonvertujících“. Objevily se pouze malé rozdíly, pravděpodobně kvůli variabilitě pacientů a omezené velikosti studie.
Nové možnosti zásahu
Jedním z klinicky nejrelevantnějších zjištění bylo, že genové podpisy pozorované u „konvertorů“ se podobaly imunitním změnám zvráceným abataceptem, lékem, který blokuje kostimulaci T buněk. Naproti tomu se nepřekrývaly s účinky inhibitorů TNF, které jsou standardní léčbou, jakmile se prokáže RA.
Výzkumníci naznačují, že včasná intervence zaměřená na aktivaci T buněk, spíše než na pozdní fázi zánětu, by mohla oddálit nebo zabránit nástupu onemocnění.
„Abatacept, CTLA4-Ig fúzní protein, již byl testován u rizikových jedinců,“ řekl Dr. Singh. „Tato zjištění tomu odpovídají a doplňují to, co víme, ale zatím nemění klinický management.“
Vzhledem k tomu, že náklady multi-omických technologií stále klesají, je jejich použití při včasné detekci onemocnění a prevenci stále více proveditelné. Podobná strategie se již uplatňuje u diabetu 1. typu. V roce 2022 FDA schválený teplizumab, monoklonální protilátka proti CD3, protože léčba prokázala, že oddaluje nástup diabetu 1. typu u vysoce rizikových jedinců. Tento úspěch ukazuje na možnost aplikace srovnatelných přístupů u revmatoidní artritidy.
Kromě konkrétních zjištění výzkumníci svůj datový soubor zpřístupnili veřejnosti prostřednictvím interaktivního online portálu. To umožní dalším vědcům prozkoumat podrobné profily imunitních buněk a plazmatických proteinů v různých fázích progrese RA. Doufáme, že takové zdroje mohou urychlit objev nejen pro RA, ale i pro další autoimunitní onemocnění, jako je lupus, diabetes 1. typu a roztroušená skleróza, kde předklinické změny předcházejí symptomům.
Manjeera Gowravaram má doktorát z biochemie RNA a pracuje jako nezávislý vědecký spisovatel.
