Výzkumníci identifikují klíčové rozdíly mezi dvěma podtypy chronické lymfocytární leukémie

Vědci z University of Eastern Finland a jejich mezinárodní spolupracovníci identifikovali klíčové vývojové a molekulární rozdíly mezi dvěma hlavními podtypy chronické lymfocytární leukémie, CLL. Zjištění zveřejněná v PLOS ONEukazují, že mutované a nemutované formy CLL mohou pocházet z odlišných fází vývoje B buněk, což nabízí nový pohled na mechanismy onemocnění a objev biomarkerů.

Mutovaná a nemutovaná CLL procházejí různými vývojovými cestami

CLL, nejběžnější leukémie u dospělých, je charakterizována narušením periferního imunitního systému akumulací abnormálních B-lymfocytů. CLL se dělí na mutované (M-CLL) a nemutované (UM-CLL) podtypy na základě mutace frekvence variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinu v B buňkách. UM-CLL je agresivnější a mívá horší prognózu než M-CLL. Výzkumný tým provedl metaanalýzu transkriptomických dat od 116 pacientů a zdravých dárcovských B buněk, aby prozkoumal původ těchto podtypů.

B buňky procházejí různými vývojovými stádii v kostní dřeni a v zárodečných centrech lymfatické tkáně. Jsou klasifikovány do různých podtypů v závislosti na jejich zrání a funkci, jako jsou paměťové nebo plazmatické buňky. Výsledky odhalily, že M-CLL se podobá podtypu paměťových B buněk závislých na germinálních centrech, CD27bright paměťových B buňkách, zatímco UM-CLL odráží dřívější střední germinální centrum, což možná vysvětluje jejich rozdíly v úrovních mutací a klinickém chování.

Identifikovány nové molekulární biomarkery

Studie zdůrazňuje tři geny – LPL, ZNF667 a ZNF667-AS1 – jako slibné biomarkery pro přesnější stratifikaci pacientů s CLL. Tyto geny se podílejí na regulaci cholesterolu a epiteliálně-mezenchymálním přechodu, což jsou procesy, které mohou přispívat k progresi onemocnění a agresivitě.

Naše výsledky naznačují, že oba podtypy CLL mohou vysledovat zpět do zárodečných center B buněk, ale liší se v různých bodech vývoje. To nám pomáhá lépe pochopit, proč někteří pacienti zažívají agresivnější onemocnění než jiní.“

Ahmed Mohamed, hlavní autor, University of Eastern Finland

„Identifikace genů jako např LPL a ZNF667 nám poskytuje nástroje pro přesnější molekulární klasifikaci a potenciálně pro nové terapeutické strategie,“ dodává Dr. Ola Grimsholm z Lékařské univerzity ve Vídni.

Sdílené a odlišné cesty

Navíc ve srovnání se zdravými B buňkami oba podtypy CLL vykazovaly změny v drahách spojených s neuroaktivní signalizací ligand-receptor a adhezí buňka-buňka, zatímco rozdíly specifické pro podtyp zahrnovaly metabolismus cholesterolu (UM-CLL) a imunitní aktivaci a signalizaci krevních destiček (M-CLL). Tato zjištění posilují vazbu mezi metabolickou regulací, imunitní signalizací a biologií leukémie.

Projekt získal finanční prostředky z programu Evropské unie pro výzkum a inovace Horizont 2020 v rámci dohody Marie Skłodowska-Curie č. 101034307, nadace Assar Gabrielsson, nadace Anna-Lisa a Bror Björnsson, nadace Adlerbert Research Foundation a Royal Sciences and Arts v Göteborgu a Rakouského vědeckého fondu (FWF), projekt PAT39.