Studie zjistila, že léky GLP-1 zlepšují sílu a zvrátijí biologii stárnutí u myší

Nová multi-omická data odhalují, že signalizace GLP-1 v mozku může řídit omlazení celého těla a nabízí potenciální hmotnostně neutrální cestu k zachování síly a odolnosti orgánů s věkem.

Studie: Celotělové multi-omické působení proti stárnutí s agonismem GLP-1R. Obrazový kredit: CI Photos / Shutterstock

V nedávné studii publikované v časopise Buněčný metabolismusskupina výzkumníků hodnotila zda glukagonAgonismus podobný peptidu-1 receptoru (GLP-1R) působí proti stárnutí napříč orgány ve značně hmotnostně neutrálním kontextu, definoval jeho hypotalamickou závislost a porovnával účinky proti inhibici savčího cíle rapamycinu (mTOR).

Stárnoucí zátěž zdůrazňuje potřebu bezpečných, systémových intervencí

Do roku 2050 bude každý šestý člověk starší 65 let a mnozí budou žít déle s chronickými stavy, které zatěžují rodiny a zdravotní systémy. Stárnutí mění metabolismus, imunitu a genovou regulaci napříč orgány, neustále ubírá sílu, poznávací schopnosti a odolnost.

Zásahy, které napodobují omezení kalorií, čistí senescentní buňky nebo inhibují mTOR, jsou slibné, ale vyvolávají obavy ohledně bezpečnosti, dávkování nebo proveditelnosti. Biologie glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) spojuje chuť k jídlu, metabolismus a mozkové okruhy a je již zaměřena na kliniky.

Autoři poznamenávají, že agonismus GLP-1R splňuje několik kritérií navržených pro účinnou strategii proti stárnutí, ale zda tato cesta může čelit systémovému stárnutí váhově neutrálním způsobem a jak mozek koordinuje přínosy pro celé tělo, vyžaduje další studium.

Experimentální design Testování hmotnostně neutrálního agonismu GLP-1

Samci myší C57BL/6 byli studováni ve dvou skupinách. Nebyly zahrnuty žádné myší samice, což autoři uvádějí jako omezení pro interpretaci pohlavně specifických účinků.

V první myši začaly intraperitoneální injekce agonisty GLP-1R exenatidu v dávce 5 nmol/kilogram/den nebo fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS) ve věku 11 měsíců a pokračovaly po dobu 30 týdnů. Síla úchopu a rotarod hodnotily motorickou funkci na začátku, po třech měsících a šesti měsících.

Prostorové učení a paměť byly hodnoceny pomocí Y-bludiště a Barnesova bludiště. Tělesná hmotnost a příjem potravy byly sledovány týdně, glykémie nalačno byla měřena po šesti měsících.

Na konci studie byly odebrány orgány a krev pro hromadné sekvenování ribonukleové kyseliny (RNA-seq), mikročipy methylace deoxyribonukleové kyseliny (DNAm) pokrývající 285 000 myších míst cytosin-fosfát-guaninu (CpG) a imputovaných savců konzervovaných míst a plazmatické metabolomiky.

Analýza vážené genové koexpresní sítě (WGCNA), analýza hlavních složek (PCA) a obohacení dráhy zkoumaly multiomické změny a znaky stárnutí.

Knockdown hypotalamu GLP-1R a benchmarking rapamycinu

Ve druhé kohortě dostaly 18měsíční myši hypotalamický adeno-asociovaný virus (AAV) kódující krátkou vlásenkovou ribonukleovou kyselinu (shRNA), aby srazil GLP-1R nebo kontrolu scramble, poté exenatid nebo PBS po dobu 13 týdnů. Srovnávací skupina dostávala inhibitor mTOR rapamycin v dávce 8 mg/kilogram každé dva dny a bylo zaznamenáno explorační chování. Hypotalamický knockdown GLP-1R snížil expresi receptoru přibližně o 50 %, jak potvrdila qPCR a imunohistochemie.

GLP-1 agonismus zlepšil sílu a motorické stárnutí bez ztráty hmotnosti

U stárnoucích myší agonista GLP-1R zlepšil vybrané funkce, které obvykle s věkem klesají. Ve srovnání s PBS exenatid progresivně zvyšoval sílu úchopu předních končetin a výkon rotarodu během šesti měsíců, zatímco výkonnost Y-bludiště a Barnesova bludiště se mezi skupinami změnila jen málo.

Průzkumná aktivita byla podobná, ačkoli léčené staré myši strávily více času na periferii arény, což je vzorec konzistentní s publikovanými vazbami na chování při stárnutí.

Při zvolené dávce se tělesná hmotnost a příjem potravy mezi léčebnými skupinami významně nelišily, glykémie nalačno byla srovnatelná a ve skupině s exenatidem se snížila tuková hmota v gonádách, což podporuje charakteristiku autorů pro režim dávkování s minimálním vlivem na hmotnost.

U mladých dospělých myší byly funkční přírůstky minimální, což naznačuje výhody selektivní podle věku.

Transkriptomické obrácení znaků stárnutí napříč více orgány

Objemová RNA-seq napříč orgány vykazovala široké působení proti změnám transkriptů souvisejících s věkem. Silné účinky se objevily v metabolicky aktivních tkáních, včetně hypotalamu, frontálního kortexu, gonadální tukové tkáně, tlustého střeva, srdce, kosterního svalstva a cirkulujících bílých krvinek (WBC).

Změny vyvolané léčbou často odporovaly změnám souvisejícím se stárnutím v odlišně exprimovaných genech a analýza hlavních složek posunula profily starého exenatidu směrem k profilům mladých.

Analýza vážené genové koexpresní sítě identifikovala moduly změněné v opačných směrech než stárnutí a obohacené o charakteristické znaky procesů stárnutí včetně buněčného stárnutí, oxidativní fosforylace, proteostázy, lysozomové autofagie, mitofagie a zánětlivých reakcí.

Studie také zdůrazňuje zapojení hypotalamického neurokruhu, včetně drah spojených s neurony POMC, jako součást cesty CNS koordinující tyto účinky v celém těle.

Epigenetické signály stárnutí ukazují tkáňově specifické zvraty

DNAm se také posunula směrem proti stárnutí. Na myších 285k čipech se exenatid postavil proti methylaci související se stárnutím na CpG lokusech v hypotalamu, frontálním kortexu, hippocampu, tukové tkáni, srdci, kosterním svalu a cirkulujících bílých krvinkách.

Odpovědi byly smíšené v tlustém střevě a slezině a orgánově specifické v játrech a ledvinách, což ukazuje na tkáňově závislou citlivost napříč omickými vrstvami. Hodiny DNAm v této dlouhodobé kohortě neklesaly rovnoměrně, což je v souladu se zjištěním článku, že významné snížení hodin DNAm bylo pozorováno pouze v hipokampu starší kohorty s krátkodobou léčbou.

Hypotalamický GLP-1R nutný pro systémové účinky proti stárnutí

Pro testování osy mozek-tělo byl hypotalamický GLP-1R snížen pomocí AAV shRNA. S knockdownem přetrvával transkriptomický účinek exenatidu působícího proti věku v hipokampu, ale oslabil nebo zmizel ve frontálním kortexu, cirkulujících bílých krvinkách, srdci a kosterním svalu.

Epigeneticky byly metylační změny proti stárnutí v těchto tkáních silně utlumeny a negativní korelace mezi stárnutím a účinky léčby v plazmatickém metabolomu byla snížena.

Tyto vzorce naznačují, že hypotalamický GLP-1R je kritickým uzlem koordinujícím systémové přínosy, i když bylo možné detekovat hipokampální transkriptomické působení.

Srovnání s rapamycinem odhaluje překrývající se znaky proti stárnutí

A konečně, inhibitor mTOR rapamycin produkoval shodné vzory napříč transkriptomy, methylomy a plazmatickým metabolomem, se signaturami, které silně korelovaly s exenatidem.

Celková účinnost byla podobná, s rozdílnými tkáňovými rozdíly; rapamycin výrazněji ovlivnil transkripty frontálního kortexu a cirkulující metabolity, zatímco exenatid vykazoval silnější transkriptové účinky kosterního svalstva.

U rapamycinu byly pozorovány očekávané skupinové účinky, včetně mírného snížení příjmu a hmotnosti, zhoršené glukózové tolerance a nižšího gonadálního tuku.

GLP-1R agonismus ukazuje na CNS-dependentní multi-omické zvrat stárnutí

GLP-1R agonismus působil proti stárnutí napříč mnoha molekulárními vrstvami a orgány, zlepšil vybrané fyzické funkce u starých zvířat bez smysluplných účinků na tělesnou hmotnost nebo příjem potravy a vyžadoval hypotalamickou signalizaci pro většinu přínosů pro celé tělo.

Konvergence s inhibicí mTOR naznačuje překrývající se osy proti stárnutí, ale závislost na mozku zdůrazňuje zřetelný centrální nervový systém cesta pro koordinaci systémových změn.

U lidí a zdravotních systémů tato data podporují testování strategií založených na GLP-1, které minimálně ovlivňují hmotnost, aby se zachovala síla a odolnost orgánů s věkem, a zároveň objasňují optimální dávkování, trvanlivost a kombinace s jinými terapiemi založenými na gerovědě.

Studie nehodnotila prodloužení délky života, což je omezení, na které autoři upozornili, a její design určený pouze pro muže ponechává účinky specifické pro pohlaví nevyřešené.