Epigenetický drift vysvětluje, proč se stárnoucí střevo stává zranitelnějším vůči rakovině

Vědci z Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI) v Jeně v Německu, Molecular Biotechnology Center (MBC) v Turíně a Turínské univerzity v Itálii objevili základní mechanismus stárnutí ve střevech. V průběhu života se ve střevních kmenových buňkách hromadí specifická forma epigenetického stárnutí – známá jako ACCA drift. To vede k odstavení klíčových genů prostřednictvím hypermetylace. Drift se šíří přes střevní krypty a je způsoben kombinací zánětu souvisejícího s věkem, oslabené Wnt signalizace a narušeného metabolismu železa, což ovlivňuje aktivitu enzymů modifikujících DNA. Zjištění poskytují nová vysvětlení, proč se riziko kolorektálního karcinomu zvyšuje s věkem a které molekulární procesy se účastní.

Lidské střevo se obnovuje rychleji než jakákoli jiná tkáň: každých pár dní se ze specializovaných kmenových buněk vytvoří nové buňky. S přibývajícím věkem se však v těchto kmenových buňkách hromadí epigenetické změny. Jedná se o chemické markery na DNA, které fungují jako spínače, určující, které geny zůstávají aktivní.

Studie, nedávno publikovaná v Příroda Stárnutíbyla provedena mezinárodním týmem vedeným prof. Francescem Nerim z univerzity v italském Turíně a ukazuje, že změny ve střevě se nevyskytují náhodně. Spíše se v průběhu stárnutí vyvíjí specifický vzorec, který výzkumníci označují jako ACCA (Aging- and Colon Cancer-Associated) drift. „Pozorujeme epigenetický vzorec, který se s věkem stává stále zjevnějším,“ vysvětluje profesor Neri, bývalý vedoucí skupiny v Leibnizově institutu pro stárnutí – Institutu Fritze Lipmanna v Jeně.

Postiženy jsou zejména geny, které udržují rovnováhu ve zdravé tkáni, včetně těch, které řídí obnovu střevního epitelu prostřednictvím signální dráhy Wnt. Změny popisované jako „drifting“ lze detekovat nejen ve stárnoucím střevě, ale také téměř ve všech zkoumaných vzorcích rakoviny tlustého střeva. To naznačuje, že stárnutí kmenových buněk vytváří prostředí, které podporuje rozvoj rakoviny.

Patchwork stárnutí: Různé oblasti tkáně jsou ovlivněny různě

Zvláště pozoruhodná je skutečnost, že drift není rovnoměrně rozložen po celém střevě. Každá střevní krypta – malý, tubulární úsek střevní sliznice – pochází z jediné kmenové buňky. Když tato kmenová buňka podstoupí epigenetické změny, převezme tyto změny celá krypta. Dr. Anna Krepelová vysvětluje tento proces následovně: „V průběhu času se ve tkáni vyvíjí stále více oblastí se starším epigenetickým profilem. Přirozeným procesem dělení krypt se tyto oblasti neustále zvětšují a mohou dále růst po mnoho let.“

To vysvětluje, proč střeva starších lidí obsahují skutečnou mozaiku krypt, které zůstaly mladé, a jiných, které výrazně zestárly, a proč jsou některé oblasti zvláště náchylné k produkci více degenerovaných buněk, což podporuje rakovinný růst.

Zhoršený metabolismus železa vypíná opravné systémy

Proč k tomuto posunu dochází? Vědci prokázali, že starší střevní buňky absorbují méně železa, ale zároveň uvolňují více železa. Tím se snižuje množství dostupného železa (II) v buněčném jádře, které slouží jako kofaktor pro enzymy TET (ten-eleven translocation). Tyto enzymy normálně chrání před přebytečnými metylacemi DNA, ale pokud buňka nemá dostatek železa, nemohou správně vykonávat svou práci. Nadbytečné metylace DNA se již nerozkládají.

Když není v buňkách dostatek železa, na DNA zůstávají chybné značky. A buňky ztrácejí schopnost tato označení odstranit.“

Dr. Anna Krepelova, Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI)

To má jakýsi dominový efekt: jak klesá aktivita TET, hromadí se stále více metylací DNA a vypínají se důležité geny; „ztichnou“. To může dále urychlit epigenetický drift.

Zánět a narušená signalizace Wnt urychlují stárnutí

Výzkumnému týmu se také podařilo prokázat, že mírné zánětlivé procesy ve střevě spojené se stárnutím tento mechanismus dále posilují. Zánětlivé signály mění distribuci železa v buňce a zatěžují metabolismus. Zároveň slábne i signalizace Wnt – signální dráha, která je důležitá pro udržení aktivních a funkčních kmenových buněk.

Tato kombinace nedostatku železa, záněta ztráta signalizace Wnt působí jako „urychlovač“ epigenetického driftu. V důsledku toho může proces stárnutí ve střevě začít dříve a šířit se rychleji, než se dříve myslelo.

Posun stárnutí lze ovlivnit

Navzdory složitosti mechanismu poskytuje studie také povzbudivé výsledky. Vědcům se podařilo zpomalit nebo částečně zvrátit epigenetický drift v kulturách organoidů – miniaturních střevních modelech pěstovaných ze střevních kmenových buněk – obnovením importu železa nebo specifickou aktivací signální dráhy Wnt.

Obě opatření vedla k tomu, že enzymy TET byly opět aktivnější a buňky začaly znovu rozkládat methylace. „To znamená, že epigenetické stárnutí nemusí být fixní, konečný stav,“ zdůrazňuje doktorka Anna Křepelová. „Poprvé vidíme, že je možné vyladit parametry stárnutí, které leží hluboko v molekulárním jádru buňky.“