Casitas B-lineage lymfom-b (CBLB) je E3 ubikvitin-protein ligáza, která funguje jako intracelulární kontrolní bod a hlavní negativní regulátor aktivace T-buněk a přirozených zabíječů (NK), hraje ústřední roli v modulaci aktivace T-buněk a imunitní tolerance a její inhibice zvyšuje funkci T-buněk a NK buněk, poskytuje také strategii pro obnovení funkce vyčerpaných T-buněk.
Podle předchozích studií je CBLB vysoce exprimován v mnoha imunitních podskupinách napříč různými typy rakoviny, což naznačuje jeho velký potenciál jako terapeutického cíle pro rakovinu. imunoterapiezejména u pokročilého kolorektálního karcinomu, karcinomu prostaty, renálního karcinomu, melanomatd.
Insilico Medicine („Insilico“), generativní společnost zabývající se objevováním léků řízených umělou inteligencí v klinické fázi, dnes oznámila nominaci ISM3830, potenciálního nejlepšího ve své třídě, perorálně dostupného vysoce selektivního inhibitoru CBLB s novým skeletem s podporou umělé inteligence, jako preklinického kandidáta proti mnoha pokročilým nádorům.
„Díky opakovaným reálným důkazům, včetně předklinické nominace kandidátů a pozitivních klinických výsledků, stále více věříme v potenciál generativní umělé inteligence urychlit vývoj léků a umožnit skutečnou terapeutickou inovaci,“ řekl Feng Ren, Ph.D., Co-CEO a CSO of Insilico Medicine.
Stejně důležité je, že inhibice CBLB ze svého základního mechanismu účinku podporuje indikace s nízkou odezvou nebo rezistencí na současné inhibitory kontrolních bodů imunitního systému – oblast významné neuspokojené potřeby, kterou jsme odhodláni řešit kombinovanou silou rychlosti umělé inteligence a lidské inteligence.
Feng Ren, Ph.D., Co-CEO a CSO, Insilico Medicine
Stojí za zmínku, že nové lešení ISM3830 s indexem podobnosti se současnou dostupnou molekulou 0,42 bylo objeveno pomocí Chemistry42 a jeho prediktorového modulu ADMET. Využitím strategie založené na struktuře založené na aktuálně dostupných kokrystalických strukturách byly generovány nové kandidátní sloučeniny prostřednictvím 40+ generativních modelů umělé inteligence integrovaných v Chemistry42, vyhodnoceny pomocí prediktorového modulu ADMET a dále optimalizovány v pokusech opakovaného generování vedených pomocí vestavěných kanálů odměn. Poté syntéza a komplexní biologické testování nakonec přinesly ISM3830 jako vysoce slibného kandidáta na léčivo s výraznými výhodami uvedenými takto:
-
Preklinický screening bezpečnosti prokázal nízké riziko hypotenze, gastrointestinální toxicity a toxicity mimo cíl, stejně jako vynikající selektivitu a zlepšenou bezpečnostní hranici ve studii DRF.
-
Slibná léčivost a vynikající ADME/PK profil obojí in vitro a naživuměřeno nižší naživu clearance a vyšší perorální biologická dostupnost u preklinických druhů.
Předklinické studie naznačují robustní naživu účinnost na myších modelech a navození dlouhodobé nádorové imunity, ověřeno experimenty s opětovnou expozicí CT26. Kombinační potenciál byl navíc se širokým spektrem léčebných možností, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu, chemoterapií a dalších cílených látek.
Kromě milníku dosažení nominace PCC tým výzkumu a vývoje Insilico nedávno publikoval proces vývoje inhibitoru CBLB ze stejné řady v recenzovaném článku v časopise Journal of Medicinal Chemistry s názvem „Objevení a biologické hodnocení nových, účinných a orálně dostupných inhibitorů CBLB“, který demonstruje, jak je explozivní (expoziční) vztah mezi strukturou a strukturou explozivní, optimalizace struktury, AR účinnost, selektivita a farmakokinetické profily v kombinaci s výsledky generování AI založené na struktuře by mohly poskytnout plán pro další optimalizaci inhibitorů CBLB.
V březnu 2024 Insilico zveřejnilo v Nature Biotechnology cestu programu Rentosertib od počátku až po fázi 1 klinických studií spolu s částí experimentálních dat. V prosinci 2024 Insilico zveřejnilo v Nature Biotechnology cestu preklinického výzkumu s podporou umělé inteligence a částečné experimentální údaje pro střevně omezený inhibitor PHD1/2 ISM5411. V lednu 2025 společnost Insilico spolu s partnery, včetně University of Toronto, zveřejnila výzkum v Nature Biotechnology o zkoumání generativní umělé inteligence pomocí kvantově-klasického hybridního modelu za účelem navrhování nových inhibitorů KRAS. V květnu 2025 společnost Insilico zveřejnila společný výzkum v Nature Communications o vývoji inhibitorů pan-koronaviru s podporou umělé inteligence. Ve stejném měsíci společnost Insilico zveřejnila další dokument Nature Communications o vývoji inhibitorů ENPP1 nové generace pro vrozenou imunitní modulaci s podporou umělé inteligence.
Červnová publikace společnosti Insilico v Nature Medicine znamenala první klinický důkaz konceptu pro objevování léků na bázi umělé inteligence na světě prostřednictvím úspěchu Rentosertibu (ISM001-055), potenciálního kandidáta na první lék ve své třídě s novým cílem i inovativní strukturou objevenou s pomocí AI.
Díky integraci AI a automatizačních technologií a hlubokých vlastních schopností objevovat léky Insilico dodává inovativní léková řešení pro nenaplněné potřeby včetně fibrózy, onkologie, imunologie, bolesti a obezity a metabolických poruch, přičemž od roku 2021 nominuje 23 preklinických kandidátů, z nichž 10 molekul získalo schválení IND.
