Nová atomová struktura odhaluje, jak NBCn1 transportní protein pomáhá přežití buněk rakoviny prsu

Zjištění

Vědci z UCLA charakterizovali strukturu a funkci klíčového proteinu pro přežití v buňkách rakoviny prsu, který pomáhá vysvětlit, jak tyto nádory odolávají environmentálnímu stresu a daří se jim v kyselém prostředí s nízkým obsahem kyslíku, které by normálně bylo toxické pro zdravé buňky.

Buňky rakoviny prsu se spoléhají na transportní protein zvaný NBCn1, který přivádí alkalické ionty do buňky a udržuje příznivé vnitřní pH. Pomocí pokročilé kryo-elektronové mikroskopie v kombinaci s výpočtovým modelováním vědci ukázali, že NBCn1 pohybuje dvěma sodíkovými ionty a jedním uhličitanovým iontem prostřednictvím účinného pohybu „podobného výtahu“, který minimalizuje spotřebu energie. To umožňuje NBCn1 dosáhnout vysoké rychlosti transportu přibližně 15 000 iontů za sekundu, což pomáhá nádorovým buňkám udržovat vnitřní pH, které podporuje přežití, dělení a odolnost vůči kyselému stresu.

Pozadí

Nádorové mikroprostředí jsou často kyselé kvůli nízké hladině kyslíku a vysoké metabolické aktivitě. Zdravé buňky za těchto podmínek bojují o přežití, ale rakovinné buňky se přizpůsobují regulací své vnitřní chemie. NBCn1 je transportér plazmatické membrány, o kterém je známo, že pomáhá řídit buněčné pH, ale až dosud se málo vědělo o jeho přesné struktuře nebo o tom, jak dosahuje tak účinného transportu iontů.

Metoda

Aby vědci pochopili, jak tento protein funguje, použili kryo-elektronovou mikroskopii k zachycení první atomové, trojrozměrné struktury lidského NBCn1. Poté použili výpočetní modelování ke studiu dynamiky proteinu a toho, jak interaguje s ionty. Tento kombinovaný přístup umožnil týmu vizualizovat strukturální změny NBCn1 a identifikovat cesty, kterými ionty procházejí transportérem.

Dopad

Díky pochopení struktury a funkce NBCn1 poskytuje studie plán pro navrhování léků, které by mohly potenciálně blokovat tento přenašeč a narušit vnitřní chemickou rovnováhu, na které jsou rakovinné buňky závislé. Zacílení tohoto proteinu v rakovinných buňkách by mohlo nabídnout přesný způsob, jak oslabit nádory a zároveň minimalizovat poškození normální tkáně.

Tato práce posouvá pokrok v oblasti metabolismu rakovinných buněk a biologie membránového transportu poskytnutím prvního modelu NBCn1 na atomové úrovni, hlavního regulátoru buněčného pH. Propojením struktury proteinu, iontové energetiky a funkce studie ukazuje, jak malé molekulární pohyby mohou vytvářet vysokou účinnost transportu. Tyto poznatky překlenují kritickou znalostní mezeru mezi základní biofyzikou a terapií rakoviny a pokládají základy pro nové strategie, které se zaměřují na regulaci pH jako na zranitelnost nádorových buněk.“

Dr. Ira Kurtz, významný profesor medicíny, vedoucí katedry molekulární nefrologie a člen UCLA Brain Research Institute