Každé tři sekundy se někdo na světě rozvine demence. Alzheimerova choroba je nejčastější formou demencecož představuje 60 až 70 procent všech případů.
Přestože vědci učinili významný pokrok v porozumění této nemoci, stále neexistuje žádný lék. Částečně je to proto, že Alzheimerova choroba má více příčin – z nichž mnohé stále nejsou plně pochopeny.
Dva proteiny, o kterých se široce věří, že hrají ústřední roli v Alzheimerově chorobě, jsou amyloid-beta a tau. Amyloid-beta tvoří lepkavé plaky na vnější straně mozkových buněk. To narušuje komunikaci mezi neurony. Tau se hromadí uvnitř mozkových buněk, kde se stáčí do spleti. To nakonec vede k buněčné smrti. Tyto plaky a spleti jsou charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby.
Toto porozumění, známé jako hypotéza amyloidu, utvářelo výzkum po celá desetiletí a vedlo k léčbě, jejímž cílem je odstranit amyloid z mozku. Pro tento účel byly v posledních letech schváleny léky s monoklonálními protilátkami.
Ale fungují pouze v počátečních stádiích onemocnění. Nezvrátí existující poškození a mohou způsobit vážné vedlejší účinky, jako je otok mozku a krvácení. Nejdůležitější je, že se zaměřují pouze na amyloid-beta, takže tau neléčí.
Nedávný výzkum publikovaný mými kolegy a mnou však překvapivě zjistil, že protein z Helicobacter pylori – bakterie, která je nejlépe známá tím, že způsobuje žaludeční vředy – může blokovat toxické nahromadění jak amyloidu-beta, tak tau. Toto nečekané zjištění může poukazovat na novou strategii boje s Alzheimerovou chorobou.
Náš objev začal úplně jinou otázkou. Původně jsme studovali, jak H pylori interaguje s jinými mikroby. Některé bakterie tvoří ochranná společenství nazývaná biofilmy, které se spoléhají na amyloidní sestavy (podobné struktuře jako plaky, které se tvoří v mozku) jako strukturální lešení. To nás přivedlo k úvaze: mohl by H pylori ovlivnit bakteriální biofilmy také tím, že by zasahoval do amyloidních struktur u lidí?
Obrátili jsme naši pozornost na známý protein H pylori zvaný CagA. Zatímco je známo, že polovina proteinu spouští škodlivé účinky v lidských buňkách (označovaná jako C-terminální oblast), druhá polovina (N-terminální oblast proteinu) může mít ochranné vlastnosti. K našemu překvapení tento N-terminální fragment, nazývaný CagAN, dramaticky snížil tvorbu bakteriálních amyloidů i biofilmů u bakteriálních druhů Escherichia coli a Pseudomonas.
Povzbuzeni těmito výsledky jsme testovali, zda stejný proteinový fragment může blokovat hromadění lidských amyloid-beta proteinů. Za tímto účelem jsme inkubovali molekuly amyloidu-beta v laboratoři: některé byly ošetřeny CagAN, zatímco jiné byly ponechány jako normální. Poté jsme sledovali tvorbu amyloidu pomocí fluorescenční čtečky a elektronového mikroskopu.
Zjistili jsme, že ošetřené vzorky měly během testovacího období mnohem menší tvorbu amyloidních shluků. Dokonce i při velmi nízkých koncentracích CagAN téměř úplně zastavil amyloid-beta v tvorbě amyloidových agregátů.
Abychom pochopili, jak CagAN fungoval, použili jsme nukleární magnetickou rezonanci (která nám umožňuje podívat se na to, jak molekuly vzájemně interagují), abychom prozkoumali, jak protein interaguje s amyloidem-beta. Pro zkoumání možných mechanismů jsme také použili počítačové modelování. Je pozoruhodné, že CagAN také blokoval agregaci tau – což naznačuje, že působí na četné toxické proteiny podílející se na Alzheimerově chorobě.
Blokování nemoci
Naše studie nám ukázala, že fragment z proteinu Helicobacter pylori může účinně blokovat hromadění dvou proteinů, které se podílejí na Alzheimerově chorobě. To naznačuje, že bakteriální proteiny – nebo léky podle nich vytvořené – by jednoho dne mohly blokovat nejranější příznaky Alzheimerovy choroby.
A co víc, přínosy mohou přesahovat Alzheimerovu chorobu.
V dalších experimentech stejný bakteriální fragment blokoval agregaci IAPP (protein zapojený do diabetes 2. typu) a alfa-synuklein (spojený s Parkinsonovou chorobou). Všechny tyto stavy jsou způsobeny akumulací toxických agregátů amyloidu.
Skutečnost, že jediný bakteriální fragment může interferovat s tolika proteiny, naznačuje vzrušující terapeutický potenciál. Ačkoli tyto stavy ovlivňují různé části těla, mohou být spojeny prostřednictvím vzájemného přeslechu mezi amyloidními proteiny – sdílený mechanismus, který by CagAN mohl pomoci narušit.
Samozřejmě je důležité mít jasno: tento výzkum je stále v rané fázi.
Všechny naše experimenty byly provedeny v laboratorních podmínkách, zatím ne na zvířatech nebo lidech. Přesto nálezy otevírají novou cestu.
Naše studie také odhalila základní mechanismy toho, jak CagAN blokoval amyloid-beta a tau v tvorbě amyloidních agregátů. Jedním ze způsobů, jak to CagAN udělal, bylo zabránit tomu, aby se proteiny spojily a vytvořily shluky. Rovněž zabránily tvorbě malých předčasných amyloidních agregátů. V budoucnu budeme pokračovat v podrobném studiu mechanismu a vyhodnocovat účinky na zvířecích modelech.
Tyto výsledky také vyvolávají otázku: mohl by H pylori, dlouho považovaný pouze za škodlivý, mít také ochrannou stránku? Některé studie naznačily souvislost mezi infekcí H pylori a Alzheimerovou chorobou, i když tento vztah zůstává nejasný. Náš objev přidává do této diskuse novou vrstvu, která naznačuje, že část H pylori může ve skutečnosti interferovat s molekulárními událostmi, které vedou k Alzheimerově chorobě.
To znamená, že v budoucnu možná budeme muset zaujmout přesnější a personalizovaný přístup. Namísto úplného odstranění H pylori antibiotiky může být důležitější pochopit v různých biologických souvislostech, které části bakterie jsou škodlivé a které mohou být ve skutečnosti prospěšné.
Jak se medicína neustále posouvá k větší přesnosti, cílem již nemusí být vyhladit všechny mikroby, ale pochopit, jak by někteří z nich mohli pracovat s námi spíše než proti nám.
Gefei Chen je docentem na Karolinska Institutet.
Tento článek je znovu publikován z The Conversation pod licencí Creative Commons. Přečtěte si původní článek.
