Metabolit střevního mikroba TMA zlepšuje hladinu cukru v krvi vypnutím klíčového zánětlivého spínače

Mikrobiální metabolit dlouho spojený s kardiovaskulárním rizikem se ukazuje jako překvapivý spojenec proti metabolickému zánětu a odhaluje, jak může signalizace střeva a hostitele resetovat kontrolu glukózy zacílením na jedinou imunitní kinázu.

Studie: Inhibice IRAK4 mikrobiálním trimethylaminem otupuje metabolický zánět a zlepšuje glykemickou kontrolu. Kredit snímku: Ahmet Misirligul/Shutterstock

Nová studie zveřejněná v časopise Metabolismus přírody identifikuje střevní mikrobiální metabolit, který zlepšuje kontrolu glykémie a moduluje vrozené imunitní reakce u obézních myší zacílením na centrální kinázu zapojenou do přirozené imunitní signalizace.

Globální cukrová zátěž a zánětlivé mechanismy

Diabetes, chronické metabolické onemocnění charakterizované vysokou hladinou glukózy v krvi, se stal celosvětovou hlavní krizí veřejného zdraví. Podle Světové zdravotnické organizace (SZO), v současné době je v celosvětové populaci asi 529 milionů lidí žijící s cukrovkoua každý rok kvůli tomuto stavu zemře 1,6 milionu.

Faktory nezdravého životního stylu, včetně nezdravé stravy a fyzické nečinnosti, jsou primárně spojeny s rostoucí prevalencí různých metabolických onemocnění, včetně cukrovky a obezity.

Mikrobiální komunita sídlící v gastrointestinálním traktu (střevní mikroflóra) hraje klíčovou roli při spouštění chronických onemocnění nízkého stupně zánět a inzulinová rezistence, což jsou hlavní znaky diabetu. Existující důkazy naznačují, že interakce mezi bakteriálními lipopolysacharidy (LPS) a dietní tuky spouštějí zánět nízkého stupně a inzulínovou rezistenci aktivací Toll-like receptor 4 (TLR4), klíčový protein ve vrozeném imunitním systému těla.

I když byly charakterizovány některé funkční signální molekuly zprostředkovávající chemické přeslechy mezi střevními mikroby a hostitelem, zůstává do značné míry neznámé, které mikrobiální metabolity tyto procesy řídí.

trimethylamin (TMA) je jedním z nejhojnějších metabolitů produkovaných střevní mikroflórou během metabolismu dietního cholinu a karnitinu. TMA slouží jako prekurzor trimethylamin N-oxidu (TMAO), o kterém je známo, že má nepříznivé účinky na kardiovaskulární zdraví. Existující důkazy také naznačují souvislost mezi TMA a inzulinovou rezistencí.

Vzhledem k potenciální úloze TMA a příbuzných metabolitů v patogenezi kardiometabolických onemocnění byla současná studie navržena tak, aby prozkoumala mechanickou souvislost mezi TMA a glukózovou intolerancí vyvolanou dietou s vysokým obsahem tuků, inzulinovou rezistencí a metabolickou dysfunkcí spojenou s obezitou.

Experimentální přístup k interakcím TMA–IRAK4

Studie byla provedena na myších, které byly drženy na dietě s vysokým obsahem tuku s nízkým nebo vysokým obsahem cholinu, spolu se standardními kontrolami krmenými potravou, aby se vyvolala obezita a intolerance glukózy a aby se prozkoumal dopad produkce TMA řízené cholinem.

Experimentální analýza odhalila, že mikrobiální metabolit TMA zmírnil zánět nízkého stupně vyvolaný dietou s vysokým obsahem tuků a inzulinovou rezistenci inhibicí kinázy 4 spojené s receptorem interleukinu-1 (IRÁK4), klíčová kináza v Toll-like receptoru (TLR) cesta, která rozpozná nebezpečné signály od cizích útočníků, jako jsou patogeny.

Genetickým umlčením a chemickou inhibicí IRAK4 studie zjistila podobná zlepšení metabolických a imunitních funkcí u myší krmených stravou s vysokým obsahem tuku. Tato zjištění dále podporují nově identifikované role TMA a její cílové kinázy v imunometabolismu.

Kromě toho studie zjistila, že jedna dávka TMA významně zlepšila přežití u myší se septickým šokem vyvolaným LPS.

Příjem cholinu, produkce TMA a imunitní modulace

Studie prokázala, že krmením myší dietou s nízkým a vysokým obsahem cholinu a vysokým obsahem tuku, studie prokázala, že suplementace cholinu zlepšila zánět vyvolaný dietou s vysokým obsahem tuků. Další analýza metabolických drah souvisejících s cholinem odhalila 20násobnou indukci v hladinách TMA v oběhu u myší krmených dietou s vysokým obsahem cholinu ve srovnání s těmi u myší krmených dietou s nízkým obsahem cholinu.

Tato pozorování naznačují zvýšenou mikrobiální přeměnu cholinu v potravě na TMA, což naznačuje, že TMA by mohla zprostředkovat metabolické a imunitní výhody suplementace cholinu. Jinými slovy, tato pozorování naznačují, že TMA generovaný střevním mikrobiálním metabolismem cholinu v potravě může působit jako signální molekula, která unese TLR signální dráha ke zlepšení kontroly glykémie a tlumení zánětlivých reakcí u hostitele.

Kontextově závislé role TMA a TMAO

V játrech se TMA oxiduje za vzniku TMAO, což je dobře zavedený rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Bylo však také zjištěno, že TMAO má příznivé účinky, včetně snížené propustnosti hematoencefalické bariéry, což pomáhá předcházet zánětům. Naproti tomu bylo zjištěno, že TMA narušuje hematoencefalickou bariéru. Celkově existující důkazy naznačují, že TMAO může vyžadovat základní patologii, aby se jeho škodlivé účinky projevily.

Na rozdíl od zjištění současné studie některé předchozí studie ukázaly, že standardní dieta pro laboratorní zvířata obohacená cholinem zhoršuje glukózovou toleranci a funkci beta-buněk pankreatu u myší zvýšením plazmatických hladin TMAO.

Celkově tato pozorování spolu se zjištěními současné studie naznačují, že TMA a TMAO mohou hrát protichůdné role, které jsou závislé na kontextu a mechanismu.

Mechanistické vhledy do nezávislé cesty TMA

V játrech monooxygenáza 3 obsahující flavin (FMO3) převádí TMA na TMAO spuštěním oxidačních reakcí. Existující důkazy naznačují, že inaktivace tohoto jaterního enzymu, který zvyšuje hladiny TMA ve srovnání s TMAO, je spojena s několika metabolickými přínosy.

Tato pozorování naznačují, že metabolické výhody FMO3 inaktivaci nelze připisovat výhradně vyčerpání TMAO, což zdůrazňuje nezávislý mechanismus pro TMA. Současná studie zjistila, že TMA se váže a inhibuje IRÁK4zatímco TMAO nikoli, což dále zdůrazňuje nezávislý mechanismus pro TMA.

Důsledky pro dietní strategie a budoucí zkoušky

Celkově lze říci, že současné výsledky studie poskytují silný základ pro budoucí klinické studie ke zkoumání antidiabetických účinků a zlepšení metabolické dysfunkce spojené s obezitou prostřednictvím dietetických intervencí, které mají za cíl zvýšit biologickou dostupnost TMA, a zároveň uznávají, že současné důkazy u lidí jsou omezeny na experimenty in vitro.