Gasdermin D bylo zjištěno, že hraje klíčovou roli v srdečních arytmiích

Fibrilace síní (AF) je běžná forma srdeční arytmie, vážný stav, ve kterém srdce bije tak rychle, že jeho horní komory, síň, chvějící se. Tento nepravidelný srdeční rytmus může zvýšit riziko závažných stavů, včetně srdečního selhání, demence a mrtvice.

Moje laboratoř studovala roli zánět při zahájení a přetrvávání AF po mnoho let. V této multidisciplinární studii jsme zkoumali funkci Gasdermin D, klíčového účastníka zánětlivých cest, v síňových srdečních buňkách a jeho potenciálním příspěvkem k AF. “

Dr. Na Li, odpovídající autor, profesor medicíny na Baylor College of Medicine

Práce je publikována v European Heart Journal.

Předchozí studie ukázaly, že v imunitních buňkách je Gasdermin D rozřezán na dva fragmenty; NT-Gasdermin D, který může vyvolat buněčnou smrt v imunitních buňkách, a CT-Gasdermin D, jehož funkce není známa. „Ačkoli předchozí studie naznačují, že aktivace Gasdermin D by mohla přispět k infarktu tím, že způsobuje buněčnou smrt, přesná funkce plynného v srdečních buňkách zůstává špatně pochopena,“ řekl Li.

Vědci studovali řezy lidské síně, aby posoudili hladinu plynného D a zjistili zvýšenou hladinu proteinu u pacientů s AF. Tým také pracoval s myším modelem, ve kterém zvyšoval hladiny NT-Gasdermin D pouze v síňových srdečních buňkách. „Tyto myši měly zvýšenou náchylnost k AF,“ řekl Li.

Další studie ukázaly, že NT-Gasdermin D nezabije většinu srdečních buněk, ale zprostředkovává tvorbu pórů v buněčné membráně. Póry usnadňují uvolňování cytokinů produkovaných srdečními buňkami, imunitních mediátorů, které podporují infiltraci imunitních buněk vůči síni, které mohou zahájit události vedoucí k síňové dysfunkci. Je zajímavé, že buňky současně zvyšují mechanismy repair membrány, které fungovaly jako protiopatření k tvorbě pórů a zabránily smrti síní buněk.

„Navíc NT-Gasdermin D přímo zaměřil mitochondrie, hlavní zdroj energie buňky, zprostředkující tvorbu pórů a zvyšování uvolňování mitochondriálních reaktivních druhů kyslíku (ROS),“ řekl první autor Dr. Yue Yuan, postdoktorandský spolupracovník v LI laboratoři. „Když ROS nalévá do buněk přes mitochondrie, spouští to abnormální uvolňování vápníku, což zase podporuje události, které vytvářejí arytmie.“

Tým podporoval tato zjištění, zjistil, že mitochondrií specifické antioxidant mitotempo, které vychytává ROS, zmírnily arytmie vyvolané nt-gasderminem D. mutantní nt-gasdermin D postrádající schopnost mitochondriální dysfunkci. A eliminace genu pro plynnén D také zabránilo spontánnímu vývoji AF v zvířecím modelu.

„Naše studie ukazuje, že NT-Gasdermin D hraje novou roli ve vývoji AF prostřednictvím mnohostranných mechanismů,“ řekl Yuan. „Naše zjištění podporují, že síní NT-Gasdermin D přispívá k srdečním arytmiím prostřednictvím jedinečného mechanismu, který nezahrnuje buněčnou smrt, ale podporuje mitochondriální dysfunkci.“

„Zjištění naznačují, že terapie zaměřená na mitochondriální cíl, a to buď snížením produkce ROS nebo inhibicí plynnus D, může zabránit spouštění AF,“ řekl Li. „Tato pozice Gasdermin D jako slibný cíl pro novou terapeutickou možnost pro AF.“

Mezi další přispěvatele k této práci patří Pascal Martsch, Xiaohui Chen, Enrique Martinez, Luge Li, Jia Song, Theresa Poppenborg, Florian Bruns, Jong Hwan Kim, Markus Kamler, James F. Martin, Issam Abu-Taha a Dobrev. Autoři jsou spojeni s jednou nebo více z následujících institucí: Baylor College of Medicine, University Duisburg-Essen, Texas Heart Institute a University of Montreal.

Tato studie je podporována granty od Národních institutů zdravotnictví (R01HL164838, R01HL136389, R01HL163277, R01HL131517, R01HL089598, R01HL165704, R01HL127717, R01HL169511 a A R01HL171574). Další podporu poskytla American Heart Association (Grants 936111 a 23Post1013888), Evropskou unií (rozsáhlý integrační projekt Maestria, č. 965286) a Deutsche Forschungsgemeinschaft (Skupina pro výzkum skupiny 2989, projekt 51704330).