SARS-CoV-2 manipuluje s RNA hostitelské buňky, aby oslabila imunitní odpověď

Vědci z Federální univerzity v São Paulu (UNIFESP) v Brazílii zjistili, že SARS-CoV-2, virus způsobující COVID-19, používá sofistikovanou taktiku, aby se vyhnul obrannému systému lidského těla. Kromě své schopnosti vyhnout se imunitnímu systému před invazí do hostitelské buňky, která je běžná pro jiné viry, SARS-CoV-2 působí na druhé frontě tím, že manipuluje s genetickým materiálem hostitelské buňky způsobem, který u jiných patogenů dosud nebyl vidět.

Studie zveřejněná v časopise Výzkum nukleových kyselin Molekulární medicína a podporovaný FAPESP prostřednictvím tematického projektu a postdoktorského stipendia, popisuje, jak virus interaguje s RNA infikovaných plicních buněk bezprecedentním způsobem.

SARS-CoV-2 nic neruší. Interaguje s hostitelskou buňkou extrémně sofistikovaným a přímým způsobem a manipuluje s jejím genetickým materiálem jako žádný jiný patogen. Zjistili jsme, že prostřednictvím velmi sofistikovaného párovacího mechanismu RNA viru interaguje s různými typy RNA v infikované buňce, narušuje fungování buněčného aparátu a blokuje produkci interferonu, jedné z hlavních antivirových obran.“

Marcelo Briones, koordinátor Centra lékařské bioinformatiky, São Paulo Medical School (EPM-UNIFESP) a koordinátor výzkumu

Přestože se podle Brionese jedná o základní biologickou studii, objev může ovlivnit naše chápání nemoci a vývoj vakcín a léčby v budoucnu. „To mění naše chápání viru a RNA virů a dláždí cestu pro nové strategie prevence a léčby. Ukázali jsme, že SARS-CoV-2 se chrání methylací, to znamená modifikací své RNA methylovou skupinou. Teoreticky by to mohlo umožnit vývoj antivirotik, která inhibují enzymy odpovědné za tuto modifikaci RNA,“ vysvětluje Briones pro Agência FAPESP

Oslabená imunitní odpověď

SARS-CoV-2 je RNA virus, což znamená, že nemá DNA genom a má vysokou kapacitu mutace. „To neznamená, že jsou to jednodušší viry, právě naopak. Naše studie ukázala, že RNA interagují jak s napadajícími virovými molekulami, tak s molekulami, které jsou extrémně důležité pro imunitní odpověď, což je nesmírně zajímavé ze základního biologického hlediska,“ říká.

Cristina Peter a Caio Cyrino ve své práci zjistili, že SARS-CoV-2 vystavuje svou RNA buněčnému prostředí, jakmile pronikne do buněk, čímž podporuje spojení se specifickým typem RNA – dlouhými nekódujícími RNA (lncRNA) – s cílem obejít počáteční imunitní odpověď lidských buněk. Virus po invazi do buňky rychle naváže spojení s lncRNA, jako je UCA1, GAS5 a NORAD. Tyto lncRNA jsou důležitými regulátory interferonové signalizace, která je klíčovou složkou přirozené antivirové obrany.

Během tohoto procesu dochází k chemické modifikaci, kterou vědci nazývají methylace N⁶-methyladenosinu (m⁶A). Tento proces destabilizuje struktury RNA a brání klasickému párování mezi aminokyselinovými bázemi adeninem (A) a uracilem (U). „Naší hlavní hypotézou je, že metylace destabilizuje struktury dvouřetězcové RNA, podporuje párování Hoogsteenova typu, které je méně stabilní a může interferovat s interakcemi mezi RNA a následně i s interferonovou signalizací, která zhoršuje imunitní odpověď,“ vysvětluje Briones.

Dodává, že tato strukturální změna snižuje dobu vazby lncRNA na jejich hlavní cíle, jako jsou mikroRNA (miRNA), a tím oslabuje jejich regulační funkci. „Ve studii jsme identifikovali lncRNA UCA1 jako centrálního hráče vykazujícího komplexní vzorec snížené exprese a zvýšené methylace. Interaguje přímo jak s virovým genomem, tak s komponentami interferonové dráhy,“ vysvětluje výzkumník.

Studie využívala technologii sekvenování Oxford Nanopore, která umožňuje přímou analýzu dlouhých fragmentů RNA nebo DNA v reálném čase. Tato technologie funguje tak, že sleduje změny elektrického proudu, když nukleové kyseliny – molekuly, které tvoří genetický materiál – procházejí proteinovým nanopórem. Výsledný signál je dekódován pro určení specifické sekvence RNA.

Tento výsledek lze poté okamžitě porovnat s databází genetického sekvenování a identifikovat různé informace, jako je druh, kterému studovaný materiál odpovídá. Pomocí technik strojového učení vědci měřili celkové zvýšení metylace v buňkách. Na práci se podíleli matematik Fernando Antoneli a Nilmar Moretti.

Briones říká, že dalším krokem bude experimentální ověření dat z výpočetní analýzy. „Nyní začíná práce na lavici potvrzovat mechanismy, které jsme pozorovali,“ uzavírá výzkumník.