Studie nachází nový proteinový cíl proti nemalobuněčnému karcinomu plic vyvolanému KRAS

Rakovina plic je druhou nejčastější rakovinou a hlavní příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech.

Více než 80 % karcinomů plic jsou nemalobuněčné karcinomy plic, u kterých jsou nádorové buňky větší a rostou pomaleji než u malobuněčného karcinomu plic.

Mnoho genových mutací je spojeno s nemalobuněčným karcinomem plic, včetně genu KRASkterý je důležitý pro růst a dělení buněk a je mutován ve 30 % případů.

Pacienti s nádory, které mají tyto mutace, mají kratší dobu přežití a často se stávají rezistentní vůči terapiím.

Ve studii publikované v Journal of Clinical Investigation, Výzkumníci z University of Michigan našli nový proteinový cíl a vyvinuli lék na léčbu nemalobuněčného karcinomu plic, který KRAS mutace.

„Existuje několik léků schválených FDA, které se zaměřují na KRAS u rakoviny slinivky, tlustého střeva a plic,“ řekl Goutham Narla, Louis Newburgh Research Professor of Internal Medicine a člen Rogel Cancer Center.

„Přestože fungují dobře, nádorové buňky po krátké době získají rezistenci.“

Současná studie se zaměřila na proteinovou fosfatázu 2A, u které bylo prokázáno, že inhibuje rozvoj rakoviny plic.

PP2A se skládá ze tří proteinů, které se musí vzájemně vázat, aby protein správně fungoval.

Existuje několik léků schválených FDA, které se zaměřují na KRAS u rakoviny slinivky, tlustého střeva a plic. Přestože fungují dobře, nádorové buňky po krátké době získají rezistenci.“

Narla, MD, Ph.D.

Neschopnost PP2A sestavit se běžně vyskytuje u rakoviny plic, prostaty a jater, což vedlo vědce k otázce, zda stabilizace komplexu může pomoci inhibovat růst nádoru.

Použití buněčných linií nemalobuněčného karcinomu plic s KRAS mutace, tým ukázal, že protirakovinné léky adagrasib a trametinib destabilizovaly PP2A.

Toto zjištění by mohlo vysvětlit, proč se pacienti nakonec stanou rezistentní vůči těmto terapiím. Když však bylo přidáno molekulární lepidlo nazvané RPT04402, komplex PP2A se stabilizoval a vedl ke smrti rakovinných buněk.

Vědci potvrdili tato zjištění na myších modelech a zjistili, že molekulární lepidlo způsobilo zmenšení nádorů.

Kombinace adagrasibu nebo trametinibu s RPT04402 oddálila rezistenci a zvýšila účinnost léčby u myší na více než 150 dní.

„Ačkoli jsme testovali několik buněčných linií a zvířecích modelů, nevíme, zda tato kombinace bude fungovat v každém případě nemalobuněčné rakoviny plic,“ řekla Narla.

„Naše zjištění představují 20-30% všech případů malobuněčného karcinomu plic.“

Tým plánuje zahájit klinické studie v blízké budoucnosti ve spolupráci s Spring Works Therapeutics a Merck.

Doufají také, že rozšíří tuto studii o další nádory s mutantem KRAS a vyhodnotí, zda kombinace léků funguje u rakoviny slinivky a tlustého střeva.