Nové poznatky o tom, jak molekulární vrátný řídí ranou modifikaci proteinů

Po celá léta výzkumníci ETH zkoumali molekulární komplex, který hraje klíčovou roli v syntéze proteinů. Nyní zjistili, že tento komplex také přispívá zásadní funkcí při zajišťování správného zpracování a „balení“ naší DNA.

Proteinové továrny v našich buňkách – takzvané ribozomy – mají ústřední úkol: během procesu známého jako translace se aminokyseliny spojují podle messenger RNA a tvoří rostoucí peptidový řetězec, který se později skládá do funkčního proteinu.

Než se však nově vznikající protein může vůbec začít skládat, musí být zpracován a transportován na správné místo v buňce. Jakmile se vynoří z ribozomu, enzymy mohou odstranit jeho počáteční aminokyselinu, připojit malé chemické skupiny nebo určit, do kterých buněčných kompartmentů by měl být protein odeslán. Tyto aktivity probíhají již při translaci a jsou nezbytné pro správnou funkci většiny proteinů. A to vyžaduje koordinátora.

Co je NAC a proč je důležitý?

Tento koordinátor je proteinový komplex známý odborníkům jako vznikající komplex asociovaný s polypeptidem (NAC). Bez NAC se tyto rané úpravy stanou neúčinnými nebo chybnými.

Od svého objevu asi před 30 lety zůstaly funkce NAC nejasné. Nedávná práce z laboratoře biologa ETH Nenad Bana však ukazuje, jak NAC reguluje zrání proteinů tím, že získává specifické enzymy přesně tehdy a tam, kde jsou potřeba.

NAC sedí přesně v bodě, kde nově syntetizované polypeptidové řetězce vystupují z ribozomu, díky čemuž má ideální polohu pro koordinaci nejranějších kroků zpracování.

NAC se skládá ze dvou proteinů, které tvoří centrální jádro ve tvaru koule se čtyřmi vysoce flexibilními nástavci, což mu na molekulární úrovni dává vzhled podobný chobotnici. Jedno z těchto ramen ukotvuje NAC k ribozomu. Další tři mohou vázat širokou škálu enzymů a dalších molekulárních faktorů podílejících se na produkci proteinů, včetně molekuly, která směruje proteiny specificky pro vložení do membrán.
Zachycení správných enzymů ve správný okamžik

Ale to není vše, co NAC umí. Ve své nové studii, právě publikované v Science Advances, Ban a jeho kolegové z univerzit v německé Konstanz a Caltech odhalují dříve neznámou funkci: jak NAC zajišťuje správnou chemickou modifikaci histonů H4 a H2A, zatímco jsou stále syntetizovány.

Histony jsou malé, hojné proteiny, které musí být rychle produkovány, když se buňky připravují na dělení. Osm histonů se skládá do takzvaných nukleozomů, kolem kterých je obalena DNA a tím zhutněna. Chemická modifikace těchto proteinů během jejich syntézy je zásadní pro správnou funkci chromozomů a chyby mohou přispět k onemocněním, jako je rakovina.

Ve své studii vědci ukazují, že NAC přináší dva enzymy do ribozomu, aby nejprve odstranily první aminokyselinu z histonového proteinu a poté modifikovaly nově exponovaný konec acetylovou chemickou skupinou. Protože histony jsou sestavovány velmi rychle, musí tyto dva kroky zpracování probíhat ve správném pořadí a téměř okamžitě.

„U histonů je časové okno pro modifikace neuvěřitelně těsné, protože jejich proteinové řetězce jsou velmi krátké,“ vysvětluje první autor Denis Yudin, doktorand v laboratoři Nenada Bana. „NAC zajišťuje, že správný enzym je na správném místě ve správný čas.“

Strukturální pohledy otevírají možnosti terapií

Jiné studie ukazují, že enzym, který modifikuje histonové proteiny acetylovou skupinou, NatD, je u určitých typů rakoviny často nadprodukován, mění genovou regulaci a podporuje růst nádorů. Kontrola NAC nad přístupem enzymu NatD k ribozomu by proto mohla poskytnout nový pohled na biologii nádoru.

Podrobné strukturní informace o NAC a enzymech, které získává, včetně toho, jak se NatD váže na jednu z flexibilních ramen NAC, by mohly otevřít nové terapeutické strategie. Patří mezi ně léky, které blokují interakční povrch NatD nebo zabraňují jeho náboru do translačních ribozomů. Z těchto zjištění by mohla těžit i další onemocnění, která jsou důsledkem chybného zpracování během probíhajícího překladu.

Zásadně změněné chápání biosyntézy proteinů

Nové poznatky mění náš pohled na syntézu proteinů. Ukazují, jak koordinované a dynamické jsou procesy na ribozomu a jak malý komplex na výstupu z tunelu udává tempo velké části produkce bílkovin v našich buňkách.“

Nenad Ban, Katedra biologie, Ústav molekulární biologie a biofyziky, ETH Zürich

Tyto poznatky také znamenají, že budoucí snahy o dosažení hlubšího porozumění tvorbě proteinů musí nutně brát v úvahu funkci NAC. „Poukazují také na větší pole výzkumu, které se objevuje v mé laboratoři: otázka, jak NAC integruje ko-translační cílení, enzymatickou modifikaci, skládání proteinů a sestavení do koordinovaného systému.“

V tomto smyslu se NAC chová méně jako pasivní lešení a spíše jako molekulární strážce. „Selektivním otevřením nebo uzavřením přístupu k ribozomu v závislosti na typu proteinu, který se syntetizuje, NAC funguje jako pozoruhodně přesný třídič, který se však plně řídí principy termodynamiky,“ říká profesor ETH.