Obnovení energetické rovnováhy mozku zvrátilo Alzheimerovu chorobu u myších modelů

Již více než století je Alzheimerova choroba (AD) považována za nevratnou. V důsledku toho se výzkum zaměřil spíše na prevenci nebo zpomalení onemocnění než na zotavení. Navzdory miliardám dolarů vynaloženým na desetiletí výzkumu nikdy neproběhla klinická studie léku na AD s konečným cílem zvrátit onemocnění a obnovit funkci.

Nyní výzkumný tým z univerzitních nemocnic, Case Western Reserve University a Louis Stokes Cleveland VA Medical Center zpochybnil toto dlouhodobé dogma v této oblasti. Testovali, zda se mozky již těžce postižené pokročilou AD mohou zotavit.

Studie vedená Kalyani Chaubey, PhD, z Pieper Laboratory, zveřejněná dnes v Cell Reports Medicine. Prostřednictvím studia různých předklinických myších modelů a lidských mozků AD tým ukázal, že mozek nedokáže udržet normální hladiny centrální buněčné energetické molekuly, NAD.⁺je hlavní hnací silou AD, a to udržování správného NAD⁺ rovnováha může zabránit a dokonce zvrátit onemocnění.

ONI⁺ úrovně přirozeně klesají v celém těle, včetně mozku, jak lidé stárnou. Bez pořádného NAD⁺ buňky se nakonec stanou neschopnými provádět kritické procesy potřebné pro správné fungování a přežití. V této studii tým ukázal, že pokles NAD⁺ je ještě závažnější v mozcích lidí s AD a že k tomu dochází také u myších modelů onemocnění.

I když je AD jedinečně lidským stavem, lze ji studovat v laboratoři na myších, které byly vyvinuty k expresi genetické mutace které způsobují AD u lidí. Vědci použili dva z těchto modelů. Jedna linie myší nesla více lidských mutací při zpracování amyloidu a druhá myší linie nesla lidskou mutaci v proteinu tau. Patologie amyloidu a tau jsou dvě z hlavních časných událostí u AD a u obou linií myší se rozvine mozková patologie připomínající AD, včetně zhoršení hematoencefalické bariéry, axonální degenerace, neurozánětnarušená neurogeneze hipokampu, snížený synaptický přenos a rozsáhlé hromadění oxidativního poškození. U těchto myší se také vyvinou závažné kognitivní poruchy, které se podobají tomu, co je vidět u lidí s AD.

Po zjištění, že NAD⁺ Hladiny v mozku prudce poklesly u lidské i myší AD, výzkumný tým testoval, zda zabraňuje ztrátě mozkové NAD⁺ rovnováhu před propuknutím nemoci nebo obnovení mozkové NAD⁺ rovnováha po významné progresi onemocnění, by mohla zabránit nebo zvrátit AD, resp. Studie byla založena na jejich předchozí práci, publikované v Proceeding of the National Academy of Sciences USA, ukazuje, že obnovení NAD v mozku⁺ rovnováhy dosaženo patologického a funkčního zotavení po těžkém, dlouhotrvajícím traumatickém poranění mozku. Obnovili rovnováhu NAD+ podáním nyní dobře charakterizovaného farmakologického činidla známého jako P7C3-A20, vyvinutého v laboratoři Pieper.

Je pozoruhodné, že nejen zachování NAD⁺ rovnováha chrání myši před rozvojem AD, ale opožděná léčba u myší s pokročilým onemocněním také umožnila mozku opravit hlavní patologické události způsobené genetickými mutacemi. Navíc obě linie myší plně obnovily kognitivní funkce. To bylo doprovázeno normalizovanými krevními hladinami fosforylovaného tau 217, nedávno schváleného klinického biomarkeru AD u lidí, poskytující potvrzení zvratu onemocnění a zvýraznění potenciálního biomarkeru pro budoucí klinické studie.

„Naše výsledky nás velmi nadchly a povzbudily,“ řekl Andrew A. Pieper, MD, PhD, hlavní autor studie a ředitel Centra léčiv pro zdraví mozku, Harrington Discovery Institute v UH. „Obnovením energetické rovnováhy mozku bylo dosaženo patologického a funkčního zotavení u obou linií myší s pokročilou Alzheimerovou chorobou. Vidět tento efekt na dvou velmi odlišných zvířecích modelech, z nichž každý je řízen jinými genetickými příčinami, posiluje myšlenku, že obnovení rovnováhy NAD+ v mozku může pomoci pacientům zotavit se z Alzheimerovy choroby.“

Dr. Pieper také zastává Morley-Mather Chair v neuropsychiatrii na UH a CWRU Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, univerzitní profesor v překladatelství Psychiatrie. Působí jako psychiatr a vyšetřovatel v Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC).

Výsledky podněcují změnu paradigmatu v tom, jak mohou vědci, lékaři a pacienti uvažovat o léčbě AD v budoucnu. „Klíčovým přínosem je poselství naděje – účinky Alzheimerovy choroby nemusí být nevyhnutelně trvalé,“ řekl Dr. Pieper. „Poškozený mozek se může za určitých podmínek opravit a obnovit funkci.“

Dr. Chaubey dále vysvětlil: „Prostřednictvím naší studie jsme prokázali jeden způsob založený na lécích, jak toho dosáhnout na zvířecích modelech, a také jsme identifikovali kandidátní proteiny v lidském mozku s AD, které mohou souviset se schopností zvrátit AD.“

Dr. Pieper zdůraznil, že v současné době je NAD k dispozici přes přepážku⁺Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že prekurzory zvyšují buněčnou NAD⁺ na nebezpečně vysoké hladiny, které podporují rakovinu Přístup v této studii však využívá farmakologické činidlo (P7C3-A20), které umožňuje buňkám udržovat správnou rovnováhu NAD⁺ v podmínkách jinak ohromujícího stresu, bez zvýšení NAD⁺ na suprafyziologické úrovně.

„To je důležité při zvažování péče o pacienta a lékaři by měli zvážit možnost, že terapeutické strategie zaměřené na obnovení energetické rovnováhy mozku mohou nabídnout cestu k uzdravení z nemoci,“ řekl Dr. Pieper.

Tato práce také podporuje nový výzkum komplementárních přístupů a případného testování u pacientů a technologii komercializuje společnost Glengary Brain Health se sídlem v Clevelandu, kterou spoluzaložil Dr. Pieper.

„Tento nový terapeutický přístup k zotavení je třeba přesunout do pečlivě navržených klinických studií na lidech, aby se zjistilo, zda se účinnost pozorovaná na zvířecích modelech přenáší na lidské pacienty,“ vysvětlil Dr. Pieper. „Další další kroky pro laboratorní výzkum zahrnují určení, které aspekty energetické rovnováhy mozku jsou nejdůležitější pro zotavení, identifikaci a vyhodnocení komplementárních přístupů ke zvrácení Alzheimerovy choroby a zkoumání, zda je tento přístup obnovy účinný také u jiných forem chronického neurodegenerativního onemocnění souvisejícího s věkem.“