Nově identifikovaná vzácná genetická varianta snižuje riziko leukémie

Nově identifikovaná a vzácná genetická varianta zpomaluje růst mutovaných krevních kmenových buněk, hlásí výzkumníci, a snižuje riziko leukémie. Zjištění nabízí pohled na to, proč jsou někteří lidé přirozeně odolnější vůči klonální expanzi a rakovině krve související s věkem, i když získají rizikové mutace. Jak tkáně stárnou, tiše akumulují mnoho mutací, které mohou vést k rakovině. V krvetvorném nebo hematopoetickém systému se takové mutace často objevují u jinak zdravých jedinců jako klonální hematopoéza (CH), proces, při kterém určité klony krevních kmenových buněk (HSC) získávají růstovou výhodu oproti nemutovaným klonům, což jim umožňuje plynule expandovat v průběhu času. Tento stav, známý také jako CHIP (klonální hematopoéza neurčitého potenciálu), je spojen se zvýšeným rizikem rakoviny krve a dalších chronických onemocnění, včetně srdečních chorob. Ne u všech pacientů s CHIP se však vyvine onemocnění a některé klony mutantních kmenových buněk zůstávají stabilní nebo se časem dokonce zmenšují, což naznačuje, že zděděné faktory a/nebo faktory prostředí mohou omezit nebo zpomalit CH.

Aby to Gaurav Agarwal a kolegové prozkoumali, provedli metaanalýzu GWAS na datech od více než 640 000 jedinců, aby hledali zděděné varianty DNA, které chrání před CH. Agarwal a kol. identifikovali nekódující regulační variantu, rs17834140-T, která podstatně snižuje riziko CHIP a snižuje pravděpodobnost rozvoje rakoviny krve. Podle zjištění tento ochranný účinek vyplývá z jediné změny DNA, která oslabuje aktivitu genu musashi RNA binding protein 2 (MSI2) – klíčového faktoru v udržování kmenových buněk. Pomocí genově upravených lidských HSC, Agarwal a kol. zjistili, že rs17834140-T narušuje vazebné místo pro endoteliální transkripční faktor GATA-2. Toto rušení se snižuje MSI2 expresi v HSC, což dále potlačuje celou síť genů, na které se mutantní kmenové buňky spoléhají při konkurenčním růstu. Autoři také zjistili, že stejná genová síť je neobvykle aktivní u HSC nesoucích vysoce rizikové rakovinové mutace a u dětí s akutní myeloidní leukémií, kde byla spojena se sníženým přežitím. „Schopnost předvídat riziko onemocnění na individuální úrovni je dlouhodobým cílem moderní medicíny,“ píší Francisco Caiado a Markus Manz v související Perspective. „Studie Agarwalu a kol. podporuje zacílení MSI2 jako potenciální terapeutický přístup proti rakovině a přístupy s malými molekulami jsou v preklinickém vývoji.“