Vědci identifikují stovky genů nezbytných pro vývoj mozkových buněk

Mezinárodní výzkumný tým identifikoval stovky genů nezbytných pro vývoj mozkových buněk, včetně jednoho genu spojeného s těžkou neurovývojovou poruchou, která nebyla dříve popsána. Studie publikovaná v Nature Neuroscience nabízí nový přístup k identifikaci genů zapojených do neurovývojových poruch, včetně autismu.

Které geny jsou potřebné pro soustružení embryonální kmenové buňky do mozkových buněk a co se stane, když se tento proces pokazí? V nové studii zveřejněné dnes v Příroda Neurosciencevýzkumníci vedení prof. Sagivem Shifmanem z The Institute of Life Sciences na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě ve spolupráci s prof. Binnazem Yalcinem z INSERM ve Francii použili celogenomové CRISPR knockout screeny k identifikaci genů, které jsou potřebné pro raný vývoj mozku.

Rozsáhlé genetické mapování genů zapojených do raného vývoje mozku

Studie si dala za cíl odpovědět na přímou otázku: které geny jsou nutné pro správný vývoj mozkových buněk?

Pomocí metod úpravy genů založených na CRISPR vědci systematicky a individuálně „vypnuli“ zhruba 20 000 genů, aby mohli studovat jejich roli ve vývoji mozku. Provedli screening v embryonálních kmenových buňkách a zatímco se buňky změnily na mozkové buňky. Narušením genů jeden po druhém mohl tým zjistit, které geny jsou nutné k tomu, aby tento přechod probíhal normálně.

Pomocí tohoto přístupu tým zmapoval klíčové kroky v neurální diferenciaci a identifikoval 331 genů, které jsou nezbytné pro generování neuronů. Mnoho z těchto genů nebylo dříve spojeno s tímto procesem a zjištění mohou pomoci objasnit genetický základ neurovývojových stavů, včetně změněné velikosti mozku, autismu a opožděného vývoje.

Nový klinický a mechanistický objev: gen PEDS1

Jedním z hlavních zjištění studie je identifikace PEDS1 jako příčiny dříve nepopsané neurovývojové poruchy.

PEDS1 je nezbytný pro produkci plazmogenů, což je specializovaná třída membránových fosfolipidů, které jsou obohaceny o myelin, tukové pouzdro, které izoluje nervová vlákna. Ve svém genetickém screeningu vědci také zjistili, že PEDS1 hraje důležitou roli při tvorbě nervových buněk a že jeho ztráta vede ke zmenšení velikosti mozku. Na základě těchto výsledků tým předpokládal, že nedostatek PEDS1 může také narušit vývoj lidského mozku.

Genetické testování ve dvou nepříbuzných rodinách identifikovalo vzácný PEDS1 mutace spojené s těžkou vývojovou poruchou u dvou dětí, vyznačující se opožděním vývoje a menším mozkem.

Pro testování kauzality vědci inaktivovali PEDS1 v experimentálních modelech. Tyto experimenty potvrdily, že PEDS1 je nezbytný pro normální vývoj mozku, včetně tvorby a migrace nervových buněk, což jsou nálezy, které mohou pomoci vysvětlit klinické rysy pozorované u postižených dětí.

Prof. Sagiv Shifman z Fakulty matematiky a přírodních věd Hebrejské univerzity vysvětluje: „Sledováním diferenciace embryonálních kmenových buněk na nervové buňky a systematickým narušováním téměř všech genů v genomu jsme vytvořili mapu genů nezbytných pro vývoj mozku. Tato mapa nám může pomoci lépe porozumět tomu, jak se mozek vyvíjí, a identifikovat geny spojené s neurovývojem, které byly dosud objeveny jako genetické poruchy. vývojové narušení u dětí a objasnění jeho funkce otevírá dveře ke zlepšení diagnostiky a genetického poradenství pro rodiny a může případně podpořit vývoj cílené léčby.“

Další objevy

Vědci zjistili, že vzory dědičnosti u neurovývojových syndromů lze předvídat zapojených biologických drah. U genů, které regulují jiné geny, jako jsou ty, které se podílejí na regulaci transkripce a chromatinu, jsou poruchy často dominantní, což znamená, že mutace pouze v jedné kopii genu může stačit k vyvolání onemocnění. Naproti tomu poruchy spojené s metabolickými geny (včetně PEDS1) jsou často recesivní a vyžadují mutace v obou kopiích genu, typicky s tím, že každý rodič nese jednu změněnou kopii. Tento vztah mezi biologickou cestou a dědičností by mohl pomoci lékařům a výzkumníkům rozpoznat a upřednostnit kandidátské geny onemocnění.

Týmová „mapa esenciálnosti“, která ukazuje, kdy jsou během vývoje vyžadovány geny, také pomohla objasnit rozdíly mezi mechanismy, které jsou základem autismu a vývojového zpoždění. Geny, které jsou obecně esenciální, byly silněji spojeny s vývojovým zpožděním, zatímco geny, které jsou specificky kritické během fází tvorby nervových buněk, byly silněji spojeny s autismem. To pomáhá vysvětlit, jak mohou poruchy v různých drahách vést k překrývajícím se symptomům, a podporuje názor, že změny v raném vývoji mozku mohou přispět k autismu.

Výzkum byl podpořen Izraelskou vědeckou nadací (ISF), programem ISF–Broad Institute Program a MAVRI Biomedical Research Programme.

Aby tým pomohl pokročit v neurovývojovém výzkumu, spustil také otevřenou online databázi, která obsahuje výsledky experimentu a zpřístupňuje data výzkumníkům po celém světě.

Profesor Shifman dodal: „Byl to vynikající nápad od doktorandky Alany Amelanové, která provedla velkou část studie a také vytvořila webovou stránku. Chtěli jsme, aby naše zjištění sloužila celé vědecké komunitě, podpořila pokračující práci na genech, které jsme identifikovali, a pomohla výzkumníkům určit další geny podílející se na neurovývojových poruchách.“

Studie poskytuje komplexní mapu genů zapojených v raném stádiu nervový systém vývoj a zdůrazňuje molekulární mechanismy, které jsou základem vývojové poruchy, která postihuje vyvíjející se mozek.

Tyto poznatky mohou zlepšit genetickou diagnostiku neurovývojových poruch a pomoci položit základy lékařského výzkumu nových přístupů k prevenci a léčbě.