Inhalační nanoterapie dokáže aktivovat imunitní systém proti checkpoint-rezistentnímu melanomu

Molekuly imunitního kontrolního bodu hrají zásadní roli v udržování imunitního systému v rovnováze a v prevenci útoku na vlastní buňky těla. Rakovinné buňky mohou používat tyto kontrolní body ke skrytí před imunitním systémem, což z nich činí klíčové zaměření léčby, která posiluje imunitní odpověď proti rakovině. Inhibitory imunitního kontrolního bodu jsou proteiny, které uvolňují tuto brzdu imunitního systému a uvolňují naše imunitní buňky k útoku na nádory.

Významná část pacientů však nereaguje na léčbu inhibitory kontrolních bodů, přičemž míra non-response u melanomu se blíží 40 %. Nyní výzkumníci z Columbia Engineering vyvinuli inhalovatelnou nanoterapii, která může aktivovat imunitní systém proti rakovině odolné vůči současným inhibičním terapiím kontrolních bodů. BEAT (Bispecific Exosome Activator of T Cells) využívá drobné bublinky, zvané exosomy, k přímému dodávání terapeutických proteinů do plic – nejčastějšího nekožního místa metastázy u melanomu.

Na rozdíl od existujících protilátkových léků, které blokují jeden kontrolní bod imunitního systému, používá BEAT upravené exozomy – tělu vlastní nanorozměrné vezikuly – k současnému blokování dvou cest, které potlačují imunitní útok. Metoda tandemového exosomového inženýrství otevírá nový způsob, jak lokálně dodávat více terapeutických proteinů – platformu, která by se mohla aplikovat na autoimunitní, infekční nebo fibrotická onemocnění, kde je zapotřebí vícecílová modulace.“

Keng, Agan L. Kagoov Profesor biomedicínského inženýrství a kolabinárního inženýrství.

Nový přístup umožňuje současné zacílení imunosupresivního nádorového mikroprostředí – běžného zdroje rezistence k léčbě inhibitory kontrolních bodů – jedním proteinem a kontrolními body imunitního systému druhým. Kromě toho podávání proteinů spíše lokálně než systémově slouží k omezení poškození zdravé tkáně.

Během posledních 15 let Cheng Lab vyvíjela exozomy pro použití jako nosiče pro podávání léků s příznivým profilem biokompatibility a bezpečnosti. Vědci nedávno vyvinuli inhalační terapii zprostředkovanou exosomy pro několik plicních onemocnění, včetně COVID-19 a rakoviny plic, stejně jako kardiovaskulárních onemocnění.

V současné studii, publikované dnes v časopise Nature Biotechnology, Cheng a jeho kolegové vytvořili exosomový systém, který společně zobrazuje dva terapeutické proteiny k léčbě plicních metastáz. Jeden protein blokuje dráhu imunitního kontrolního bodu PD-1/PD-L1, což je proces, u kterého bylo prokázáno, že posiluje imunitní odpověď proti melanom buňky a zmenšení nádorů. Druhý protein blokuje signální dráhu Wnt/β-catenin, která řídí imunitní vyloučení u nádorů, což je fenomén, kdy imunitní buňky nejsou schopny infiltrovat nádorové tkáně.

Výsledky ukázaly, že ve srovnání se systémově podávaným přístupem s protilátkami zaměřenými na stejné dráhy, inhalovaný BEAT vykazoval lepší retenci v plicích a dramaticky potlačoval růst nádoru ve větší míře.

„Tím, že je společně zobrazí na jediném exozomu, může BEAT „přeprogramovat“ mikroprostředí nádoru a získat T buňky zabíjející rakovinu přímo do místa nádoru, “ řekl Cheng. „U myších modelů metastatického melanomu rezistentního vůči inhibitorům kontrolních bodů inhalovaný BEAT zcela zvrátil imunitní rezistenci, překonal duální protilátky a vykazoval minimální vedlejší účinky.“

Práce byla mezioborovou spoluprací zahrnující výzkumníky v oblasti bioinženýrství, imunologie a nanomedicíny na Kolumbijské univerzitě (oddělení biomedicínského inženýrství a medicíny, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center), University of North Carolina v Chapel Hill a North Carolina State University.

Pro další kroky se Cheng a jeho kolegové snaží ověřit BEAT na větších zvířecích modelech a napříč různými typy rakoviny. Plánují také provést formální toxikologické a farmakokinetické studie, aby se připravili na klinické studie v rané fázi.

„I když je tento přístup stále preklinický, jeho bezpečnostní profil u myší – žádná detekovatelná jaterní, ledvinová nebo autoimunitní toxicita – je slibný,“ řekl. „Translační práce s biotechnologickými partnery by mohla umožnit první testování na lidech během několika let, pokud budou tato bezpečnostní zjištění platit.“