Kovové sloučeniny identifikované jako potenciální nová antibiotika díky robotům, kteří provádějí „klikací chemii“
Nová studie zjistila, že komplex kovu iridia byl identifikován jako slibný, i když nekonvenční nový antibiotický lék.
Tato sloučenina je jednou z více než 600 vyrobených ve studii zveřejněné v prosinci v časopise Příroda komunikace. Vědci použili robota k syntéze sloučenin, kombinováním stavebních bloků kovů a organických molekul, aby vytvořili obrovskou chemickou knihovnu za pouhý týden.
Jako zvyšuje se prevalence bakteriálních infekcí rezistentních na lékyje potřeba nových, účinných antibiotik, která dokážou zabíjet bakterie, které již nereagují na stávající léky. Dosud se výzkum soustředil na organické molekuly – tedy na uhlíkové – molekuly, takže kovové komplexy zůstaly téměř zcela neprozkoumané.
Tyto sloučeniny obsahující kov se výrazně liší tvarem ve srovnání s jejich ploššími organickými alternativami; a jejich trojrozměrné tvary dávají vzniknout odlišným chemickým a biologickým vlastnostem. Tento atribut v kombinaci s jejich snadnou syntézou dělá z těchto molekul vzrušující potenciální zdroj budoucích antibiotik, říkají autoři studie.
Ale protože existuje jen málo existujících údajů o antimikrobiálních vlastnostech kovových komplexů, Freiův tým potřeboval účinnou metodu k rychlé výrobě a testování co největšího množství sloučenin. Jejich řešením bylo sloučit přímou a robustní chemii s nejmodernější automatizací.
Tým začal vytvořením panelu 192 různých ligandů, organických molekul, které se vážou na kovové centrum a určují konečné vlastnosti celého komplexu. Učinili tak pomocí robota manipulujícího s kapalinami k provedení „klikněte na chemiiTato robustní reakce spojuje dva typy výchozích materiálů – nazývané azidy a alkyny – a vytváří kruhy obsahující dusík známé jako triazoly. Tyto kruhy dusíku se silně vážou ke kovům.
V dalším kroku procesu robot zkombinoval každý ze 192 ligandů s pěti různými kovy, aby vytvořil celkem 672 kovových komplexů.
„Rozhodli jsme se použít k provádění chemie roboty manipulující s kapalinami, protože jde pouze o kombinaci různých činidel ve správných poměrech,“ řekl Frei. Po vyrobení azidů jsme „pak přidali alkyny a katalyzátor, abychom provedli klikací reakci, a pak jsme tyto ligandy použili na různé kovy. To vše lze udělat v jedné nádobě s roboty,“ řekl.
Každý produkt byl analyzován pro potvrzení očekávaného vytvoření komplexu a poté okamžitě testován na antibakteriální aktivitu a potenciální toxicitu pro lidské buňky. Tímto způsobem tým rychle identifikoval nejbezpečnější a nejúčinnější sloučeniny, aniž by ztrácel čas zdlouhavými kroky čištění.
„Umožňuje nám to přejít od stovek sloučenin k možná desítkám sloučenin, které jsou zajímavé,“ vysvětlil Frei.
Komplexy obsahující iridium a rhenium vykazovaly zvláště vysokou úroveň antibakteriální aktivity. Celkově 59 sloučenin iridia a 61 sloučenin rhenia inhibovalo růst Staphylococcus aureusdůležitou příčinou nemocničních infekcí které se mohou pohybovat od mírných až po smrtící. U obou kovů byla toxicita vůči lidským buňkám proměnlivá. Z těchto počátečních výsledků screeningu tým vybral šest sloučenin, které nejúčinněji vyvážily antibakteriální aktivitu s nízkou toxicitou pro další studium.
„Až identifikujeme ty skutečně slibné, můžeme se pak vrátit na lavičku a předělat je, izolovat je a charakterizovat, abychom potvrdili to, co jsme viděli dříve s (nečištěnou) směsí,“ řekl Frei.
V tomto druhém kole testů byl jasným vítězem jeden z komplexů iridia. Sloučenina byla asi 50 až 100krát aktivnější proti bakteriím, než byla toxická pro lidské buňky. Tento velký rozdíl je zásadní pro zajištění toho, že komplex je současně účinný při léčbě infekce, ale bezpečný pro použití na lidských tkáních.
Marka Blaškovičemolekulární biovědec z University of Queensland v Austrálii, který se na práci nepodílel, byl ohromen efektivitou Freiova přístupu a rozmanitostí sloučenin vytvořených automatizovanou syntézou. Zbývá však značná práce na přeměně jejich kandidátů na antibiotika na životaschopné klinické léky, řekl.
„Nejdůležitějšími dalšími kroky“ je ukázat, že nejslibnější sloučeniny mají vlastnosti podobné lékům, což znamená, že jsou chemicky stabilní a nemají mnoho vedlejších účinků na tělo, řekl Live Science v e-mailu. Kromě toho musí výzkum prokázat, jak tyto sloučeniny fungují v živém těle, „ideálně na myších modelech infekce ‚zlatého standardu‘,“ řekl.
Aby byla tato potenciální antibiotika schválena pro klinické použití, nakonec by po studiích na laboratorních zvířatech následovaly klinické studie, které by mohly definitivně prokázat, že léky jsou pro lidi bezpečné i účinné.
V současné době však Frei hodlá stavět na této počáteční knihovně sloučenin a využívat ji umělá inteligence pomoci zaměřit se na konkrétní vlastnosti.
„Můžeme tato data použít k chytřejším rozhodnutím,“ řekl. „Můžeme tedy provádět strojové učení a trénovat modely, abychom korelovali, které strukturní rysy vedou k dobré aktivitě a nízké toxicitě, a pak nám model předpovídá, které sloučeniny bychom měli vyrobit jako další.“
