V tomto rozhovoru Prof Na Li zkoumá záhady efektu unášení částic a jeho praktické aplikace ve scénářích reálného světa.
Mohl byste vysvětlit, proč je rozpustnost takovým rozhodujícím faktorem v absorpci léčiva?
Tělem mohou být absorbovány pouze solubilizované léky. Špatná rozpustnost mnoha léků – v současné době na trhu a těch, kteří jsou v rozvoji – však byla pro farmaceutický průmysl hlavní výzvou.
Jako vědci z formulace se snažíme vyvinout strategie, které zvyšují rozpustnost léčiva k zajištění účinné absorpce. Bez těchto strategií by se užívání drog zachraňujících život nelišilo od konzumace kusu cihel-neexistovala by absorpce a v důsledku toho by nebyla zdravotní přínos.
Existuje limit, kolik se může lék v roztoku rozpustit?
Ano. Zatímco strategie zvyšování rozpustnosti jsou silné, neumožňují nekonečné rozpuštění. Špatně rozpustná léčiva mají horní limit koncentrace, který nazýváme amorfní rozpustnost. Toto je v podstatě mezera mísitelnosti mezi drogou a vodou. I když do roztoku rozpustíme více léků, jakékoli množství nad touto amorfní rozpustnost se vydá jako druhou fázi, obvykle ve formě amorfních nanočástic léčiva.
Diskutovali jste o tom, jak se tvoří amorfní nanočástice, ale přispívají k absorpci léčiva?
Na základě práce Dr. Sugana již víme, že formy částic přispívají k absorpci. Klíčovým důvodem je, že nestartovaná vrstva vody představuje hlavní bariéru absorpce špatně rozpustných léčiv.
Přemýšlejte o absorpci léčiva jako na turistickou cestu – abychom dosáhli našeho cíle (absorpce), musíme překročit nestartovanou vodní vrstvu. I když existuje velká populace molekul léčiva ve objemovém roztoku, jen několik může přirozeně rozptýlit tuto bariéru.
Když jsou přítomny malé nanočástice léčiva nebo žlučových micel, mohou působit jako vozidla a přenášejí velké množství volného léčiva přes nestartovanou vodní vrstvu. Tyto částice účinně snižují molekuly léčiva přímo na střevní stěně, což umožňuje rychlejší a efektivnější absorpci. Toto se nazývalo účinek unášení částic.
Obrázek kredit: Gorodenkoff/Shutterstock.com
Můžete vysvětlit, jak jste měřili absorpční výhody poskytované těmito částicemi koloidních léčiv?
Použili jsme nastavení bifázické difúze k měření toku a vypočítané účinné nestartované tloušťky vodní vrstvy (nepřímo úměrné toku). V tomto nastavení máme vodnou fázi, kdy zavádíme lék a částice a měříme vzhled léčiva v organické fázi v průběhu času. K kvantifikaci účinku driftu částic jsme použili diferenciální rovnice k odvození výrazu pro tloušťku nestartované vodní vrstvy.
Vyhodnotili jsme tok poskytovaný amorfní nanočástice léčiva a normalizovali jsme data proti toku volného léčiva. Naše data jsme analyzovali vynesením efektivního koeficientu propustnosti (který představuje absorpci léčiva v organické fázi) proti rozpustnosti léčiva skládajícího nanočástice. To odhalilo silnou lineární korelaci. Podle rovnice Whitney-Noyes je rychlost rozpuštění částice úměrná rozpustnosti léčiva, která tvoří částici.
To naznačuje, že „Drifting částic effect“ is closely related to dissolution rate. Particles must dissolve first, release the drug at the membrane surface, and then the free drug can be absorbed. For highly soluble drugs like telaprevir, dissolution happens quickly, leading to a higher particle drifting effect. Conversely, for extremely insoluble drugs like anacetrapib, dissolution is much slower, resulting in only a modest permeability enhancement, even when particle size and concentration remain constant.
Jak ovlivňuje velikost částic chování různých léků?
Vytvořili jsme částice různých velikostí, abychom prozkoumali dopad velikosti částic na dvě léky, atazanavir a anacetrapib. U Atazanaviru jsme neviděli žádný znatelný rozdíl v pronikání, bez ohledu na velikost částic.
Avšak pro anacetrapib však menší částice vedly k výrazně rychlejšímu pronikání ve srovnání s většími. Očekává se to, protože menší částice se rozpouštějí rychleji, zatímco větší částice se rozpouštějí pomaleji.
Rozdíl, který jsme pozorovali u těchto dvou léčiv, přichází na mechanismus účinku driftace částic, který zahrnuje dva sekvenční kroky: rozpuštění a pronikání. V případě anacetrapibu, který je vysoce nerozpustný, je rozpuštění velmi pomalé a stává se krokem stanovení celkového procesu. Úpravou velikosti částic účinně vyladíme rychlost rozpouštění, což zase ovlivňuje celkovou rychlost reakce.
Atazanavir, který má vyšší rozpustnost, se snadněji rozpouští. V tomto případě se druhý krok-permeation-stane faktorem omezujícím rychlost. I když manipulujeme s velikostí částic, celková rychlost propuštění zůstává nezměněna, protože rozpuštění již není úzkým místem. Velikost částic má proto významný vliv na anacetrapib, ale ne na atazanavir.
Jak ovlivňuje koncentrace částic účinek unášení částic?
Zjistili jsme, že tloušťka nestartované vodní vrstvy se zvyšuje se zvyšováním koncentrace částic. To znamená, že ačkoli vyšší koncentrace částic vede celkově k většímu zvýšení propustnosti, normalizované zlepšení na jednotku koncentrace klesá. Jinými slovy, proces propuštění zpomaluje při vyšších koncentracích částic.
Abychom tomu pochopili, revidovali jsme rovnici Whitney-Noyes. Kromě rozpustnosti hraje klíčovou roli hromadná koncentrace ve vrstvě nestavené vody. Rychlost rozpouštění je maximalizována, když je hromadná koncentrace minimální, což umožňuje efektivní uvolňování léčiva.
Když je zavedeno více částic, zvyšuje se objemová koncentrace v nestartované vrstvě vody, což vede k „neskřízkovému rozpuštění“. Toto postupné zpomalení rozpuštění při vyšších koncentracích částic vede ke snížení účinnosti propuštění, což vysvětluje trend, který jsme pozorovali v našich datech.
Jak žlučové micely ovlivňují difúzi léčiva a účinek unášení částic?
Žlučové micely, endogenní povrchově aktivní látky v gastrointestinálním (GI) traktu, hrají klíčovou roli v absorpci léčiva a potravinového účinku pozorovaného u špatně rozpustných léků. Použili jsme taurocholát sodný jako modelový žlučový systém a zkoumali jsme jeho dopad na difúzi léčiva.
Když jsme změřili tloušťku nestartované vodní vrstvy v přítomnosti žlučových micel, zjistili jsme, že pro většinu léčiv-danazol, efavirenz, estradiol a felodipin-léčiva vázaná na micelku buď mělo podobnou nebo tenčí nestartovou vodní vrstvu ve srovnání s volným lékem. To naznačuje, že žlučové micely mohou zvýšit difúzi léčiva, někdy ještě efektivněji než volný lék.
Účinek koncentrace žlučové micely, kterou jsme pozorovali, je opakem nanočástic léčiva. Zatímco zvyšující se koncentrace částic vedla k silnější nestartované vrstvě vody a pomalejším propuštění, zvýšení koncentrace žlučové micely snížilo tloušťku vrstvy vody.
Je to pravděpodobně způsobeno jedinečným mechanismem žlučových micel – pohybují se v nestartované vodní vrstvě, disociatují pro uvolnění molekul volného léčiva a jak volné léčivo, tak micelu mohou proniknout přes membránu. Vzhledem k tomu, že samotná volná micela je rychle absorbována, posune rovnováhu k většímu uvolňování léčiva do nestartované vodní vrstvy, což zvyšuje účinek unášení částic. To vysvětluje, proč žlučové micely zlepšují absorpci léčiva při vyšších koncentracích a proč je potravinový účinek významný pro špatně rozpustná léčiva.
Pion Inc. Poskytuje vynikající platformu pro sdílení špičkového výzkumu a podporu vědeckých diskusí. Bylo mi potěšením představit svou práci ve spolupráci s Pion a oceňuji jejich odhodlání rozvíjet farmaceutickou vědu prostřednictvím výměny znalostí.
Sledujte webinář zdarma: Účinek driftace částic – kombinovaná funkce léčiva a koloidních vlastností.
Thinconfantf. Byl to Lis 
Prof. Na Li je docentem na Katedře farmaceutických věd na University of Connecticut (UConn). Získala bakalářský titul v oboru potravinářských věd a inženýrství na jižní Číně University of Technology a její Ph.D. v potravinářské chemii z Purdue University, následovaný postdoktorandským školením v průmyslové a fyzické lékárně v Purdue. Před vstupem do UConn pracovala v Crystal Pharmatech Inc., specializovala se na pevný stav chemie a křišťálové formy výběru drog s malými molekulami. Od založení své laboratoře v roce 2019 se její výzkum zaměřil na porozumění fyzikální chemii, na nichž je základní interakce mezi formulacemi a prostředí in vivo.
O PION INC
Pokud jsou údaje záleží, použijeme schopnosti řešení problémů, které vám pomohou dospět k sebevědomému závěru ohledně problémů s charakterizací léčiva.
Pion Podporuje rozvoj drog na záchranu života a zvyšujících život poskytováním nástrojů pro vývojáře léčiv, vědci z formulací a farmaceutickou produkci. Pro vývojáře léčiv v rané fázi umožňují naše špičkové analytické technologie a služby in vitro Měření rozpustnosti, propustnosti, PKA a lipofility, poskytování základních údajů pro zlepšení výběru kandidátů a formulací pro perorální i subkutánní formy dávkování. Později ve vývoji vysokotlaké homogenizátory umožňují zmenšení velikosti částic a zajišťují konzistenci materiálu z lavice na produkční měřítko.
