Když jsem seděl v lékařem, byl jsem překvapen, když mi řekla: „Genetiku na chronické onemocnění nezáleží.“ Spíše pokračovala: „Životní styl člověka, co jedí a kolik cvičí, určuje, zda dostávají srdeční onemocnění.“
Jako výzkumný pracovník, který studuje genetiku nemociNesouhlasím – úplně nesouhlasím – Faktory životního stylu Hrajte velkou roli při určování toho, kdo dostane nemoc a kdo ne. Ale jsou daleko od celého příběhu. Od vědců zmapoval lidský genom V roce 2003 se vědci dozvěděli, že genetika také hraje velkou roli v riziku nemoci člověka.
Studie, které se zaměřují na Odhadování dědičnosti onemocnění – to znamená, jak mnoho genetických rozdílů vysvětlují rozdíly v riziku nemoci – obvykle připisují podstatnou část variace onemocnění genetika. Zdá se, že mutace v celém genomu hrají roli u nemocí, jako například Diabetes 2. typucož je asi 17% dědičnýcha schizofreniecož je asi 80% dědičné. Na rozdíl od nemocí, jako je Tay-Sachs nebo cystická fibrózakde mutace v jednom genu způsobují nemoc, Chronická onemocnění bývají polygenníTo znamená, že jsou ovlivněny více mutacemi na mnoha gencích v celém genomu.
Každé složité onemocnění má jak genetické, tak environmentální rizikové faktory. Většina vědců studuje tyto faktory zvlášť kvůli technickým výzvám a nedostatku velkých jednotných datových souborů. Ačkoli někteří vymysleli techniky k překonání těchto výzev, dosud nebyly aplikovány na komplexní soubor nemocí a environmentální expozice.
V našem nedávno publikovaném výzkumu můj kolega Cenu alkes a já vyvinuté nástroje pro využití nově dostupných datových sad kvantifikujte společné efekty že genetické a environmentální rizikové faktory mají na biologii základní onemocnění.
Aspirin, genetika a rakovina tlustého střeva
Pro ilustraci účinku interakcí genového prostředí mají na nemoc, podívejme se na příklad použití aspirinu a rakoviny tlustého střeva.
V roce 2001 studovali vědci ve výzkumném středisku Fred Hutchinson Cancer Research Center, jak pravidelně užívá aspirin snížilo riziko rakoviny tlustého střeva. Přemýšleli, zda genetické mutace, které zpomalily, jak rychle se tělo rozpadlo aspirin – což znamená, že hladiny aspirinu v těle zůstanou vysoko déle – mohou zvýšit ochranný účinek léku proti rakovině tlustého střeva. Měli pravdu: pouze pacienti s pomalým metabolismem aspirinu měli snížené riziko rakoviny tlustého střeva, což naznačuje, že účinnost léčiva může záviset na genetice člověka.
To vyvolává otázku, jak se genetika a různá Kombinace expozic v oblasti životního prostředíJako jsou léky, které pacient užívá, mohou ovlivnit riziko nemoci člověka a jak účinná bude pro ně léčba. Kolik případů genetických variací přímo ovlivňují účinnost léčiva?
Související: Imunitní geny spojené s většími mozky a delší životností u savců – včetně lidí
Interakce genového prostředí rakoviny tlustého střeva a aspirinu je neobvyklá. Zahrnuje mutaci na jednom místě v genomu, která má velký vliv na riziko rakoviny tlustého střeva. Posledních 25 let lidské genetiky ukázalo vědcům, že tyto druhy Mutace s velkým účinkem jsou vzácné.
Například analýza zjistila, že střední účinek genetické varianta na výšku je Pouze 0,14 milimetrů. Místo toho obvykle existují stovky variací, z nichž každý má malé, ale kumulativní účinky na riziko nemoci člověka, což je obtížné je najít.
Jak mohou vědci detekovat tyto malé interakce genového prostředí na stovkách míst v genomu?
Interakce polygenního genu a prostředí
Začali jsme hledáním případů, kdy genetické varianty napříč genomem vykazovaly různé účinky na biologii člověka v různých prostředích. Spíše než se pokusit detekovat malé účinky každé genetické varianty po druhém Agregovaná data napříč celým genomem Proměnit tyto malé individuální efekty na velký efekt genomu.
Použití dat z UK Biobank – Velká databáze obsahující genetické a zdravotní údaje od přibližně 500 000 lidí – odhadovali jsme vliv milionů genetických variant na 33 složitých rysů a nemocí, jako je výška a astma. Seskupili jsme lidi na základě expozic environmentálních Znečištění ovzdušíKouření cigaret a dietní vzorce. Nakonec jsme vyvinuli statistické testy, abychom studovali, jak účinky genetiky na riziko nemoci a Hladiny biomarkerů lišily se s těmito expozicemi.
Našli jsme tři typy interakcí genového prostředí.
Nejprve jsme našli 19 párů složitých rysů a environmentálních expozic, které jsou ovlivňovány genetickými varianty napříč genomem. Například účinek genetiky na hladinu bílých krvinek v těle se lišil mezi kuřáky a nekuřáky. Když jsme porovnávali účinky genetických mutací mezi oběma skupinami, síla interakce genového prostředí naznačovala, že kouření mění způsob, jakým genetika ovlivňuje počet bílých krvinek.
Za druhé jsme hledali případy, kdy se dědičnost vlastnosti liší v závislosti na prostředí. Jinými slovy, spíše než některé genetické varianty, které mají různé účinky v různých prostředích, jsou všechny v některých prostředích silnější. Například jsme zjistili, že dědičnost indexu tělesné hmotnosti – poměr hmotnosti k výšce – se zvýšila o 5% u nejaktivnějších lidí. To znamená, že genetika hraje větší roli v BMI, tím aktivnější jste. Našli jsme 28 Takové dvojice vlastností a prostředívčetně hladiny cholesterolu HDL a konzumace alkoholu, jakož i neuroticismu a samostatně hlášené nespavosti.
Zatřetí jsme hledali typ interakce genového prostředí nazvanou proporcionální nebo kloubní zesílení. Zde rostou genetické účinky se zvýšenými expozicemi prostředí a naopak. To má za následek relativně stejnou rovnováhu genetických a environmentálních účinků na vlastnost. Například s tím, jak se čas strávený sledováním televize zvyšoval, se zvýšila genetický i environmentální rozptyl pro poměr pasu k hip osoby. To pravděpodobně odráží vliv jiných chování souvisejících s časem stráveným sledováním televize, jako je snížené fyzické cvičení. Našli jsme 15 Takové páry vlastností a prostředívčetně kapacity plic a kouření a hladiny glukózy a konzumace alkoholu.
Hledali jsme také případy, kdy biologický pohlaví, místo environmentálních expozic, ovlivňoval interakce s geny. Předchozí práce o nich ukázala Gene-by-Sex interakceA našli jsme další příklady účinků biologického pohlaví na všechny tři typy interakcí genového prostředí. Například jsme zjistili, že neuroticismus má genetické účinky, které se lišily napříč pohlavím.
Nakonec jsme také zjistili, že více typů interakcí genového prostředí může ovlivnit stejnou vlastnost. Například účinky genetiky na systolický krevní tlak se lišily podle pohlaví, což naznačuje, že některé genetické varianty mají různé účinky u mužů a žen.
Nové modely genového prostředí
Jak dáme smysl pro tyto odlišné typy interakcí genového prostředí? Tvrdíme, že mohou vědcům pomoci lépe porozumět základním biologickým mechanismům, které vedou z genetických a environmentálních rizik k nemoci a jak genetická variace vede k rozdílům v riziku nemocí mezi lidmi.
Geny související se stejnou funkcí spolupracují v a Jednotka zvaná cesta. Můžeme například říci, že geny zapojené do výroby hemu – složky červených krvinek, které nese kyslík – jsou kolektivně součástí Cesta syntézy hemu. Výsledné množství cirkulujícího hemu v těle ovlivňuje jiné biologické procesy, včetně těch, které by mohly vést k vývoji Anémie a rakovina. Náš model naznačuje, že expozice životního prostředí upravují různé části těchto cest, což může vysvětlit, proč jsme viděli různé typy interakcí genového prostředí.
V budoucnu by tato zjištění mohla vést k léčbě, která jsou více přizpůsobena na základě genomu člověka. Například kliničtí lékaři by jednoho dne mohli být schopni zjistit, zda někdo s větší pravděpodobností sníží riziko srdečních chorob při užívání drog na hubnutí nebo cvičením.
Naše výsledky ukazují, jak studium interakcí genového prostředí může vědcům říci nejen o tom, které genetické a environmentální faktory zvyšují vaše riziko nemoci, ale také to, co se v těle pokazí.
Tento upravený článek je znovu publikován Konverzace Podle licence Creative Commons. Přečtěte si Původní článek.
