Vědci objevují nervový mechanismus za rezistencí na leptinu a způsob, jak to zvrátit

Celosvětová míra obezity se od roku 1990 více než zdvojnásobila, přičemž do kategorie nyní dopadne téměř miliarda lidí. Ačkoli přispívá komplexní souhra genů, stravy a prostředí, 90% případů sdílí jednu společnou věc: rezistenci na leptin.

U štíhlých jedinců produkují tukové buňky hormonální leptin, který potlačuje chuť k jídlu. U většiny jedinců s obezitou se však tento signál nezaregistruje. Proč se to stane, bylo záhadou již více než tři desetiletí, od té doby, co Laboratoř Jeffrey M. Friedmana v Rockefellerově univerzitě klonovala leptinový gen v roce 1994.

Nyní však Bowen Tan, Kristina Hedbacker a další vědci ve Friedmanově laboratoři molekulární genetiky objevili nervový mechanismus zapojený do rezistence na leptinu-a zásadně způsob, jak jej zvrátit u myší pomocí známého léčiva. Jak vědci popisují v novém článku Metabolismus buněkLék rapamycin obnovuje citlivost na leptin na obézní myši vyvolané stravou, což vede k významné ztrátě tuku pouze s minimálními účinky na svaly.

„Před naším výzkumem, příčina obezity U obézních myší vyvolaných stravou nebyla známa a v našem chápání toho, jak se vyvíjí rezistence na leptinu, a jak ji lze obrátit, a jak ji lze zvrátit, “říká Tan, spolupráce a postgraduální student ve Friedmanově laboratoři.

„Přestože Jeff Friedman objevil tento mocný hormon již v roce 1994, jeho plný potenciál pomoci lidem zhubnout nebyl realizován, protože většina obézních pacientů získala rezistenci vůči leptinu,“ říká spolu-první autor Hedbacker, výzkumný specialista na HHMI a člen Friedmanovy laboratoře. „Je opravdu vzrušující myslet si, že pro to mohou existovat prostředky.“

Příliš mnoho dobré věci

Dlouho předtím, než rostlinné zemědělství a domestikace zvířat poskytly spolehlivější přístup k živinám, lidé běžně čelili hladovění. Tehdy se vyvinul obvod leptinu. Neurony v hypothalamu-mozkový energetickou bilance regulátoru vybírají signály sytosti z tuku, které vylučuje leptin; Velké množství hormonálních signálů, že existují dostatečné obchody s tukem a energetická nádrž je plná, zatímco nízká hladina leptinu naznačuje, že tělo běží na výparech.

Naše mozky si tento systém zachovávají pro regulaci spotřeby potravin, i když se podmínky kolem něj drasticky změnily, přičemž více lidí má přístup k vysoce kalorickým potravinám než kdy předtím. Data naznačují, že jak se hmotnost získává a hladiny leptinu neustále rostou, mozek postupně přestane reagovat na leptin.

Tento jev je analogický inzulínové rezistenci, která je nejčastější příčinou diabetu a stavu, který se v průběhu času vyvíjí, částečně kvůli chronicky zvýšené hladině inzulínu. Podobně většina lidí s obezitou má vysoký leptin, ale přijetí signalizace leptinu je blokováno. Díky tomu je velmi obtížné zhubnout, protože mozek neobdrží vhodný signál o tom, kolik tuku je skladováno. “

Kristina Hedbacker, spolupráce

S ohledem na to se Tan a Hedbacker rozhodli identifikovat biomarkery u 10% pacientů s obezitou, kteří jsou citliví na leptin a mohli by potenciálně těžit z léčby leptinem. Vypadali jak u myší citlivých na leptin, tak rezistentní na leptin.

To, co zjistili, je poslalo nečekanou cestou. Zjistili, že u myší odolných vůči leptinu jsou hladiny dvou esenciálních aminokyselin dysregulovány v reakci na leptin. Tyto dvě aminokyseliny, methionin a leucin, jsou známými aktivátory signální molekuly zvané mTOR (zkratka pro „savčí cíl rapamycinu“). Zvířata citlivá na leptin nevykazovala žádnou takovou dysregulaci.

„S tím jako výchozím bodem jsme zjistili, že MTOR je hyperaktivní ve specifických mozkových oblastech a typech buněk u obézních zvířat,“ říká Tan.

Hubnutí

Abychom dále prozkoumali, vědci testovali účinky inhibitoru rapamycinu, inhibitoru mTOR, ve čtyřech skupinách myší: leptinem citlivé myši krmené nízkokalorickou dietou, napodobování lidí, kteří zůstávají štíhli; Myši krmily dietu s vysokým obsahem tuku, která se vyvinula rezistenci na leptin, podobně jako u lidí, kteří se rozvíjejí obezitou; a dvě sady obézních myší, které byly nečistové leptin, ale reagovaly na hormon. Tyto myši byly krmeny buď dietou s nízkým obsahem kalorií, nebo dieta s vysokým obsahem tuku.

Výsledky byly pozoruhodné: „Obézní myši krmily dietu s vysokým obsahem tuku a léčily se inhibitorem mTOR rapamycin ztratily významné množství hmotnosti, které podobné léčbě leptinem u leptinu citlivých zvířat-bylo způsobeno především snížením množství adipózní tkáně,“ říká Tan.

Ztráta tukové hmoty bez svalové hmoty je charakteristická pro léčbu leptinu, ale je to neobvyklé pro úbytek hmotnosti obecně. Například úbytek hmotnosti dosaženého dietou nebo léčbou vysoce účinnými léky proti obrobě, jako například Ozem vede k významné ztrátě tuku i svalu.

Poté zkoumali, které typy buněk v mozku byly cílem rapamycinu se zaměřením na tucet typů buněk v hypotalamu, kde je známo, že leptin působí. Pomocí sekvenování s jedním buňkami Tan zjistila, že léčba rapamycinem způsobila významné účinky na neurony v hypotalamu, který exprimuje gen známý jako POMC. Je známo, že tyto neurony zprostředkovávají účinky snižující hmotnost leptinu.

„Zjistili jsme, že rapamycin snížil mTOR v neuronech POMC a obnovil jejich vnímavost, v podstatě resenzitizoval zvířata na leptin a vedl ke snížené velikosti tukových skladeb vzhledem ke svalové hmotě,“ říká Hedbacker.

Je také známo, že defekty v neuronech exprimujících POMC způsobují rezistenci na leptiny a obezitu, dodal Friedman a dodal: „Bylo uspokojivé zjistit, že získaná forma rezistence na rezistenci na leptinu stejnou cestou.“

Tím, že je možné prokázat, že je možné obnovit signalizaci leptinu, by zjištění mohla potenciálně vést k nové ošetření obezity. Budoucí výzkum ve Friedmanově laboratoři prozkoumá, proč dieta s vysokým obsahem tuku zvyšuje signalizaci mTOR v mozku. Laboratoř se také pokusí vyvinout prostředky pro inhibici mTOR specificky v neuronech POMC, aby se zabránilo potenciálním vedlejším účinkům systémového používání rapamycinu, které je spojeno s intolerancí glukózy a potenciálně diabetes.