Výzkum rozmnožuje roli stresových granulí u neurodegenerativního onemocnění

Grafický abstrakt. Kredit: Molekulární buňka (2025). Dva: 10.1016/j.molcel.2025.05.011
Vědci z dětské výzkumné nemocnice St. Jude a Washington University v St. Louis uvádějí mechanistické vhled do role biomolekulární kondenzace při vývoji neurodegenerativního onemocnění.
The Kolaborativní výzkum, Publikováno v Molekulární buňkazaměřeno na interakce, které řídí tvorbu kondenzátů versus tvorbu Amyloidní fibrily a jak se to týká stresové granule. Stresové granule jsou biomolekulární kondenzáty, které se tvoří za podmínek buněčného stresu a byly dříve zapojeny jako řidiči amyotrofní laterální sklerózy (ALS), frontotemporální demence (FTD) a další neurodegenerativní onemocnění.
Vědci prokázali, že fibrily jsou celosvětově stabilní stavy proteinů řidiče, zatímco kondenzáty jsou metastabilní dřezy. Také ukázali, že mutace spojené s nemocemi se snižují kondenzát Metastovatelnost, čímž se zvyšuje tvorba fibril, patologický charakteristický znak klíčových neurodegenerativních onemocnění. Amyloidní fibrily tvořené proteiny stresové granule, které se podobají strukturám vytvořeným v jiných neurodegenerativních poruchách, bylo dříve navrženo, aby vzniklo v rámci stresových granulí.
Vědci však ukázali, že zatímco tvorba fibril může být zahájena na površích kondenzátů, interiéry kondenzátů skutečně potlačují tvorbu fibril. To znamená, že kondenzáty nejsou kelímky ALS nebo FTD. Mutace, které stabilizují stresové granule, zvrátily účinky mutací způsobujících onemocnění v testovacích zkumavkách a buňkách a ukázaly na ochrannou roli stresových granulí u neurodegenerativních onemocnění.
„Je důležité vědět, zda jsou stresové granule ukryté pro tvorbu nebo ochranné formace fibril,“ uvedl spolupracovní autor studie Tanja Mittag, Ph.D., oddělení strukturální biologie St. Jude. „Tato informace pomůže při rozhodování o tom, jak rozvíjet potenciální ošetření proti celému spektru neurodegenerativních onemocnění.“
Mittag vedl dílo spolu se spolupracovníkem Rohit Pappu, Ph.D., Gene K. Beare významný profesor biomedicínského inženýrství a ředitel Centra pro biomolekulární kondenzáty na Washingtonské univerzitě v St. Louis’s McKelvey School of Engineering, v rámci úspěšné výzkumné spolupráce sv. Judského výzkumu, a biologii a biologické granuly RNP.
„Tato práce, ukotvená v principech fyzikální chemie, ukazuje dvě věci: Kondenzáty jsou kineticky přístupné termodynamické půdy, uvádí, že proteiny objížďky z pomalu rostoucího, patologické fibrilární pevné látky, a interakce, které řídí kondenzaci versus fibril, byly oddělitelné, což dobře augruje pro terapeutické zásahy, které zvyšují metastabilitu,“ uvedla, že tvorba kondenzátu, “uvedla, že tvorba kondenzace,“ řekl, “řekl, že pappus.
Fibrily onemocnění se tvoří se stresovým granulemi nebo bez něj
Za stresových podmínek, jako je teplo, vytvářejí buňky stresové granule, aby dočasně zastavily energeticky náročné procesy, jako je produkce proteinu. To se podobá lodi, která snižuje plachty v bouři. Když je stres pryč, granule se demontují a normální procesy pokračují. Patogenní mutace v proteinech granule klíčových stresových granule, jako je HNRNPA1, prodlužují životnost stresových granulí a zvyšují tvorbu nerozpustných fibrilových nití, které se v průběhu času akumulují a způsobují neurodegeneraci.
Mittag, Pappu a jejich týmy zkoumali HNRNPA1, aby lépe porozuměli vztahu mezi stresovými granulemi a tvorbou fibril. Zjistili, že mutace spojené s nemocemi řídí proteiny od kondenzátu interiérů rychleji než proteiny „divokého typu“, což umožňuje tvorbu fibril při odchodu z kondenzátu.
„Zjistili jsme, že kondenzáty jsou„ metastabilní “s ohledem na fibrily, což znamená, že působí jako umyvadlo pro rozpustné proteiny,“ vysvětlila spoluvěřídaná autor Fatima Zaidi, Ph.D., oddělení strukturální biologie St. Jude. „Nakonec se však proteiny vytahují z kondenzátu za vzniku celosvětově stabilních fibril.“
Autoři dále ukázali, že zatímco fibrily začnou růst na površích kondenzátů, proteiny se nakonec začlenily do těchto fibril pramení z vnějšku, nikoli zevnitř kondenzátů. Fibrily by se také mohly tvořit v úplné absenci kondenzátů.
Na základě těchto základních objevů vytvořených společně v laboratořích Mittag a Pappu, vědci navrhli proteinové mutanty, které by mohly potlačit proces tvorby fibril ve prospěch tvorby kondenzátu. Je pozoruhodné, že tento přístup také obnovil normální dynamiku stresových granule v buňkách nesoucích mutace způsobující ALS.
„Společně to naznačuje, že stresové granule by se neměly považovat za kelímek, ale spíše jako na potenciální ochrannou bariéru pro nemoc,“ řekl spolu-první autor Tapojyoti Das, Ph.D., oddělení strukturální biologie St. Jude.
Tato zjištění osvětlují roli stresových granulí při tvorbě patogenních fibril a poskytují důležitý základ pro zkoumání nových terapeutických přístupů pro Neurodegenerativní onemocnění.
Více informací:
Tapojyoti Das a kol., Laditelné metastability kondenzátů sladí jejich duální role ve tvorbě amyloidních fibril, Molekulární buňka (2025). Dva: 10.1016/j.molcel.2025.05.011
Poskytnuto
Dětská výzkumná nemocnice St. Jude
Citace: Výzkum úlohy stresových granulí u neurodegenerativního onemocnění (2025, 28. května) získané 28. května 2025 z https://medicalxpress.com/news/2025-05-untangles-role-tress-nanules-neurodegenerative.html
Tento dokument podléhá autorským právům. Kromě jakéhokoli spravedlivého jednání za účelem soukromého studia nebo výzkumu nemůže být žádná část bez písemného povolení reprodukována. Obsah je poskytován pouze pro informační účely.