Signalizace serotoninových receptorů může připravit cestu pro léky na duševní zdraví příští generace

V objevu, který by mohl vést vývoj antidepresiv nové generace a antipsychotických léků, vyvinuli vědci na Icahn School of Medicine na Mount Sinai nové poznatky o tom, jak kritický mozkový receptor pracuje na molekulární úrovni a proč to záleží na léčbě duševního zdraví.

Studie, Publikováno V online čísle Pokroky vědyse zaměřuje na 5-HT1A Serotoninový receptorHlavní hráč v regulaci nálady a společný cíl tradičních antidepresiv a novějších terapií, jako je psychedelika. Příspěvek je nazván „Strukturální determinanty selektivity podtypu G proteinu v serotoninovém receptoru 5-HT1A“.

Navzdory svému klinickému významu zůstal tento receptor špatně pochopen, přičemž mnoho z jeho molekulárních a farmakologických vlastností byla do značné míry podhodnocena – dokud nyní.

„Tento receptor je jako ovládací panel, který pomáhá zvládat, jak mozkové buňky Odpovězte na serotonin, klíčovou chemickou látku zapojenou do nálady, emocí a poznání, “říká vedoucí autor Daniel Wacker, Ph.D., docent farmakologických věd a neurovědy, na medicíně Icahn na Mount Sinai.

„Naše zjištění vrhají světlo na to, jak tento ovládací panel funguje-co ho přepíná, jak je signály jemných dolarů a kde leží jeho limity. Toto hlubší porozumění nám může pomoci navrhnout lepší terapie pro duševní zdraví, jako je deprese, úzkost a schizofrenie.“

Pomocí inovativních laboratorních technik výzkumný tým zjistil, že receptor 5-HT1A je ze své podstaty zapojen tak, aby upřednostňoval určité buněčné signalizační dráhy před ostatními-bez ohledu na to, jak se k němu cílí.

Drogy však mohou stále ovlivnit sílu, s jakou jsou tyto cesty aktivovány. Bylo například zjištěno, že antipsychotický asenapin (značka SAPHRIS) selektivně zapojuje konkrétní signální trasu kvůli jeho relativně slabé aktivitě v receptoru.

Aby tyto mechanismy podrobněji prozkoumali, vědci kombinovali experimenty v buňkách pěstovaných na laboratoři s kryo-Elektronová mikroskopie—Po špičková zobrazovací technologie, která odhaluje molekulární struktury při téměř atomickém rozlišení. Jejich práce se zaměřila na to, jak různé léky aktivují receptor 5-HT1A a jak receptor interaguje s interními signalizačními proteiny známými jako G proteiny.

Různé signální dráhy řízené receptorem 5-HT1A jsou spojeny s různými aspekty nálady, vnímání a dokonce i bolestí. Protože vědci lépe chápou, které cesty jsou aktivovány a jak mohou přesněji navrhovat léky, které léčí specifické příznaky nebo stavy bez nežádoucích vedlejších účinků.

„Naše práce poskytuje molekulární mapu toho, jak se na tento receptor„ tlačí na tlačítka “ – aktivují nebo umlčují specifické cesty, které ovlivňují funkci mozku,“ říká první autor studie Audrey L. Warren, Ph.D., bývalý student Dr. Wacker’s Lab, který je nyní postdoktorandským výzkumným pracovníkem na Columbia University.

„Tím, že přesně pochopíte, jak tyto léky interagují s receptorem, můžeme začít předpovídat, které přístupy by mohly vést k účinnější nebo cílené léčbě a které z nich pravděpodobně nebude fungovat. Je to krok k navrhování terapií nové generace s větší přesností a méně vedlejšími účinky.“

V obzvláště překvapivém zjištění vědci zjistili, že fosfolipid-typ tukové molekuly nalezený v buněčných membránách-hraje hlavní roli při řízení aktivity receptoru, téměř jako skrytý spolu-pilot. Toto je poprvé, kdy byla taková role pozorována u více než 700 známých receptorů tohoto typu v lidském těle.

Zatímco současná antidepresiva často trvá týdny, vědci doufají, že toto nové porozumění signalizaci 5-HT1A by mohlo pomoci vysvětlit tato zpoždění a vést k rychlejšímu působícímu alternativám.

„Tento receptor může pomoci vysvětlit, proč standardní antidepresiva trvá dlouho do práce,“ říká Dr. Wacker. „Pochopením toho, jak funguje na molekulární úrovni, máme jasnější cestu k navrhování rychlejší a účinnější léčby, nejen pro depresi, ale také pro podmínky, jako je psychóza a chronická bolest. Je to klíčový kus hádanky.“

Výzkumný tým dále plánuje hlouběji vykopat roli „kofaktora“ fosfolipidu a otestovat, jak jejich laboratorní nálezy drží ve složitějších experimentech. Pracují také na přeměně těchto objevů na sloučeniny v reálném světě, které by se mohly stát budoucí psychiatrickými léky, a staví na svém dřívějším úspěchu u kandidátů na drogy odvozené z psychedeliky.