Hoxb13, transkripční faktor třídy B-třídy, sedí v centru vývojových genových sítí, ale dosud se objevil jako dvojsečný meč u lidské rakoviny. Přestože je jeho exprese nezbytná pro embryonální vzorování a organogenezi závislou na androgenu, je jeho exprese často unesena nebo uhaskována epigenetickými, mutačními a posttranslačními událostmi, které řídí iniciaci nádoru, progresi a rezistenci na terapii. Ve více než dvaceti malignitách působí protein jako onkogenní nebo nádorový supresor, v závislosti na tkáňovém kontextu, interagujících partnerech a mutačním stavu.
Transkripční kontrola je první vrstva dysregulace. U rakoviny prostaty BRD4 váže dva prvky distálního enhanceru k uložení H3K27AC na promotoru HoxB13, což spustí nadměrnou expresi, která podporuje geny buněčného cyklu a nukleotidy metabolismu. Naopak, EZH2 zprostředkovaný H3K27ME3 nebo YY1-recruted HDAC4 umlčí lokus v endometriálním karcinomu a gliomu, čímž odstraní brzdu při proliferaci. Methylace CPG přidává další přepínač: Hypermethylační ticho HoxB13 u karcinomu ledvin a karcinomu tlustého střeva, zatímco fokální hypomethylace amplifikuje jeho transkripci v perorálním spinocelulárním karcinomu. Nově rozpoznaný ~ 4,5 kb proti proudu CPG ostrov dále moduluje expresi v proximálních nádorech tlustého střeva, což zdůrazňuje lokus jako epigenetické bojiště.
Po přepsání je mRNA HOXB13 podrobena úpravám M6A. FTO demetylatuje 3 ‚UTR, prodlužuje poločas mRNA a zvyšuje invazi Wnt-řízenou Wnt při rakovině endometria. Kruhové RNA, jako jsou CIRS-7 a lncRNA, jako CCAT1 Sponge miR-7 nebo miR-17-5p, respektive zmírňují represi mikroRNA a zvýšení hladin proteinu HoxB13. Polymorfismus s jedním nukleotidem, RS339331, zvyšuje enhancerové smyčky a obsazenost HOXB13 u promotoru RFX6, predisponující k rakovině prostaty v severní Evropanech. Tyto post-transkripční mechanismy zvětšují repertoár nádorů, které mohou kooptovat faktor.
Kontrola na úrovni proteinů je stejně složitá. CREB-vázající protein acetyláty Lys13 a Lys277, stabilizující HoxB13 a zvyšuje koaktivaci transkripce řízeného estrogenem-receptorem u rakoviny prsu. Naopak, MTOR fosforyluje Thr8, Thr41 a Ser31 a nasazuje protein pro SKP2 zprostředkovanou ubikvitinaci a degradaci. Lysin-argininové mutace na acetylace Místa napodobují konstitutivní aktivaci a korelují s rakovinou prostaty rezistentní na kastraci. Post-translační přepínače tedy přepínají hoxb13 mezi režimy podporujícími nádor a nádor.
Hoxb13 zřídka funguje sám. V epitelu prostaty tvoří heterodimery s MEIS1; Komplex potlačuje signalizaci AR tím, že konkuruje obsazenosti chromatinu a zvyšuje regulaci dekorinu supresoru nádoru. Mutace zárodečných linií, jako je G84E, Y80C nebo L144P, narušují vazbu MEIS1, osvobozující HoxB13 pro spolupráci s varianty sestřihu AR-V7 a aktivaci onkogenních genů zinkového prstů. U rakoviny prsu HoxB13 spolupracuje s CBP/P300 k amplifikaci signalizace estrogenu-receptoru, zatímco u rakoviny žaludku váže ALX4 k vyvolání slimáku a spouštění epitelu-memenchymálního přechodu. Interakce s cyklinem D1, NCOR/HDAC3 a hroch cestou dále rozšiřují svůj signalizační dosah.
Jako transkripční faktor HOXB13 přímo zabírá promotory HOXC-AS3, ESR1 a IL-6, řízení proliferace, invaze a angiogeneze. Aktivuje kaskády RB/E2F a JNK/C-Jun, up-reguluje IGF-1R přes PI3K/Akt/mTOR a potlačuje Hippo signalizaci prostřednictvím VGLL4. V hepatocelulárním karcinomu koreluje vysoká exprese HOXB13 s pokročilým stádiem a špatným přežitím, zatímco u rakoviny žaludku je nízká exprese agresivní onemocnění, což zdůrazňuje kontextově závislé role.
Klinický dopad je již hmatatelný. Imunohistochemie pro HOXB13 rozlišuje paraganglioma equina cauda od ependymomu a kombinované barvení HOXB13/P63 odděluje vysoce kvalitní karcinom prostaty od uroteliálního karcinomu. Poměr exprese HOXB13/IL17B (index rakoviny prsu) předpovídá pozdní recidivu u rakoviny prsu pozitivního na estrogen-receptor a vede prodloužení tamoxifenu po pěti letech. Transkripty moči HOXB13 slouží jako neinvazivní biomarkery pro časnou detekci rakoviny prostaty, zatímco hladina tkáně stratifikuje pacienty pro AR cílenou nebo inhibici bromodomény BET.
Terapeuticky inhibitory HDAC4, jako je butyrát sodný, obnovují represi HOXB13 u AR-negativních nádorů prostaty. BET antagonista JQ1 vytlačuje BRD4 z promotoru HOXB13 a inhibitory DNMT zvrátí hypermethylaci CpG u kolorektálního karcinomu. Blokáda kyseliny retinové nebo EZH2 snižuje H3K27me3 a reaktivuje podtlaku nádoru zprostředkované HoxB13. Decorin a CHD1 narušují rozhraní HoxB13-AR nebo HOXB13-Meis1, omezující odpor kastrace. Studies II kombinující BET a inhibitory PI3K využívají závislost HOXB13 v metastatické kastraci rezistentní rakovině prostaty.
Geografická a etnická heterogenita dále formují klinickou strategii. Zakladatel G84E mutace dosahuje 3,5 % frekvence nosiče u Finns a předpovídá rakovinu prostaty včasného nástupu, přesto však u východních Asiatů prakticky chybí. Screeningové pokyny nyní doporučují testování PSA od 40 let pro nosiče G84E, zatímco multiplexní panely zahrnující HOXB13 spolu s predikcí rizika BRCA2 a ATM u různých populací. Pohybující se vpřed, jednobuněčná multimika a prostorová transkriptomika slibuje mapování sítí HOXB13 v nádorových mikroprostředích a informuje přesné kombinace, které využívají jeho dualistickou povahu pro prospěch pacienta.
Zdroj:
Reference časopisu:
Zhang, J., et al. (2025) HoxB13 ve vývoji rakoviny: molekulární mechanismy a klinické důsledky. Hranice medicíny. doi.org/10.1007/S11684-024-1119-X.
