Kostní metastázy kultivují nezralé imunitní buňky, aby odolávaly imunoterapii

Mnoho hlavních rakovin, včetně těch z plic, prsu a prostaty, se šíří do kostí, jak postupují. Tyto kostní metastázy jsou často oslabující, dokonce i smrtící. Jsou také notoricky odolné vůči všem druhům léčby, včetně imunoterapie.

Nyní se v mikroprostředí kostních nádorů identifikovala výzkumná studie Ludwig Cancer, klíčovým architektem tohoto odporu. Vědci, kteří spolupracovali Taha Merghoub a Tao Shi z Ludwig Collaborative Laboratory ve Weill Cornell Medicine s kolegy na Nanjing University v Číně, objevili, že vojáci imunitního systému známý jako jako frontline vojáci jako neutrofily jsou přeprogramovány v kostních metastázách do funkčně nezralého stavu, ve kterém potlačují anti-nádor Imunitní odpovědi.

To přeprogramování, oni zpráva Rakovinná buňkaje dosaženo proteinem, který se chrlí kostními metastázami známými jako DKK1. Shi, Merghoub a jeho kolegové ukazují, že blokáda DKK1 obnovuje citlivost kostních metastáz na imunoterapii rakoviny u myších modelů rakoviny.

„Tato studie odhaluje klíčový důvod, proč imunoterapie často selhává u pacientů s kostními metastázami,“ řekl Merghoub. „Toto selhání je způsobeno akumulací v metastázách velkého počtu nezralých imunosupresivních neutrofilů vyvolaných DKK1, které kultivují hluboce imunosupresivní mikroprostředí nádoru.“

Neutrofily jsou kritickými látkami vrozeného imunitního systému, obhajoba přední linie proti patogenům. Stejně jako jiné vrozené imunitní buňky, jako jsou makrofágy, hrají v závislosti na jejich funkčních stavech komplexní a vysoce proměnlivé role v rakovině.

Jejich hojnost v nádorech byla na jedné straně dlouho spojena se špatnou prognózou pacienta. V těchto liniích, nedávné studie—Co-vedeno Merghoubem a Shi s několika stejnými kolegy v Číně-identifikovalo specifickou třídu nezralých neutrofilních prekurzorů jako silných supresorů protinádorových imunitních odpovědí a promotory progrese rakoviny napříč různými typy nádorů.

Na druhé straně mohou být neutrofily v jiných funkčních stavech klíčovými příznivci protinádorové imunity. Merghoub a jeho kolegové již dříve ukázali, že jsou nezbytné pro úplné zničení pokročilého melanomu a kolorektálních nádorů v myších modelech během imunoterapie. (Vědci Ludwig Lausanne uváděli přibližně ve stejnou dobu analogické nálezy u myších modelů rakoviny plic a tlustého střeva.))

Shi, Merghoub a jeho kolegové v současné studii ukazují, že odlišné, funkčně nezralé neutrofily spojené s kostními metastázami produkují další molekulu, Chi3L3, která narušuje aktivaci a funkci cytotoxického (CD8 (CD8⁺) T buňky. Vojáci adaptivního imunitního systému, CD8⁺ T buňky jsou primárními zabijáky imunitního systému rakovinné buňky a hlavní typ buněk zapojený do imunitních blokovacích terapií.

Zvýšené hladiny DKK1 pozorované v myších modelech byly odráženy v analýzách údajů o pacientech a ve vzorcích séra získaných od pacientů s rakovinou žaludku s kostními metastázami. V experimentech s využitím kultivovaných buněk a myších modelů vědci také identifikovali biochemickou signalizační kaskádu aktivovanou DKK1, která přeprogramuje neutrofily do nezralého stavu a identifikuje několik potenciálních cílů léku, aby tento proces narušila.

„Testovali jsme, co by se stalo, kdybychom zablokovali účinky DKK1 u myší s kostní metastázy trojitého negativního karcinomu prsu s použitím protilátky k molekule, “řekl Shi.

„Výsledky byly dramatické. Neutrofily dozrály do zdravější a užitečnější formy, ve které přestaly produkovat Chi3L3 a již nepotlačily cytotoxickou funkci T buněk. V důsledku toho kostní nádory zmenšily imunoterapii blokády kontrolního bodu v některých případech.“

Tato zjištění naznačují, že blokáda DKK1 by mohla být použita jako kombinovaná léčba ke zlepšení účinnosti blokádových terapií imunitního kontrolního bodu proti nádorům kostí, pro které v současné době neexistují žádné účinné terapie.

„To je vzrušující možnost, zejména proto, že protilátka blokující DKK1 (DKN-01) je již v Klinické studie„řekl Shi.“ To by mohlo výrazně urychlit pokrok v převodu těchto zjištění do péče o pacienty. „

Kromě toho by Chi3L3-stejně jako podpis genové exprese, kterou spouští-by mohla sloužit jako biomarkery k identifikaci pacientů s vysokým imunitním potlačením zprostředkovanou neutrofilem a lepší ošetření na míru nádorům.

Obecně řečeno, autoři tvrdí, že jejich studie zdůrazňuje důležitost cílení a přeprogramování vrozených imunitních buněk, jako jsou neutrofily – nejen T buňky – pro terapii rakoviny.