Umělá inteligence umožňuje objevení nových sloučenin v boji proti bakteriím odolným proti drogám

S pomocí umělé inteligence vědci MIT navrhli nová antibiotika, která mohou bojovat proti dvěma těžko léčeným infekcím: odolným vůči drogám Neisseria Gonorrhoeae a více léčivo-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA).

Pomocí generativních algoritmů AI navrhl výzkumný tým více než 36 milionů možných sloučenin a výpočetně je prověřil pro antimikrobiální vlastnosti. Nejlepší kandidáti, které objevili, jsou strukturálně odlišné od všech existujících antibiotik a zdá se, že pracují podle nových mechanismů, které narušují membrány bakteriálních buněk.

Tento přístup umožnil vědcům generovat a vyhodnotit teoretické sloučeniny, které nikdy předtím nebyly vidět – strategie, kterou nyní doufají, že se použijí pro identifikaci a navrhování sloučenin s aktivitou proti jiným druhům bakterií.

Jsme nadšeni novými možnostmi, které se tento projekt otevírá pro rozvoj antibiotik. Naše práce ukazuje sílu AI z hlediska návrhu drog a umožňuje nám využívat mnohem větší chemické prostory, které byly dříve nepřístupné. “

James Collins, profesor termínu lékařského inženýrství a vědy v MIT’s Institute for Medical Engineering and Science (IMES) a Katedra biologického inženýrství

Collins je hlavním autorem studie, která se dnes objevuje Buňka. Hlavní autoři papíru jsou MIT postdoc Aarti Krishnan, bývalý postdoc Melis Anahtar ’08 a Jacqueline Valeri PhD ’23.

Zkoumání chemického prostoru

Během posledních 45 let bylo FDA schváleno několik desítek nových antibiotik, ale většina z nich jsou varianty existujících antibiotik. Současně roste bakteriální rezistence na mnoho z těchto léků. Globálně se odhaduje, že bakteriální infekce odolné vůči lékům způsobují téměř 5 milionů úmrtí ročně.

V naději, že najde nová antibiotika v boji proti tomuto rostoucímu problému, Collins a další v projektu MIT’s Antibiotics-Ai využili sílu AI k prověřování obrovských knihoven stávajících chemických sloučenin. Tato práce přinesla několik slibných kandidátů na drogy, včetně halicinu a abaucinu.

Aby se stavěl na tomto pokroku, Collins a jeho kolegové se rozhodli rozšířit své hledání do molekul, které nelze najít v žádných chemických knihovnách. Použitím AI k vytvoření hypoteticky možných molekul, které neexistují nebo nebyly objeveny, si uvědomili, že by mělo být možné prozkoumat mnohem větší rozmanitost potenciálních sloučenin léků.

Ve své nové studii vědci použili dva různé přístupy: zaprvé nasměrovali generativní algoritmy AI k návrhu molekul založených na specifickém chemickém fragmentu, který vykazoval antimikrobiální aktivitu, a za druhé, nechali algoritmy volně generovat molekuly, aniž by museli zahrnout konkrétní fragment.

Pro přístup založený na fragmentu se vědci snažili identifikovat molekuly, které by mohly zabít N. GonorrhoeaeGramnegativní bakterie, která způsobuje kapavku. Začali sestavením knihovny asi 45 milionů známých chemických fragmentů, které se skládají ze všech možných kombinací 11 atomů uhlíku, dusíku, kyslíku, fluoru, chloru a síry, spolu s fragmenty z snadno dostupného (skutečného) prostoru.

Poté promítli knihovnu pomocí modelů strojového učení, které Collinsova laboratoř dříve vyškolela, aby předpověděla antibakteriální aktivitu proti N. Gonorrhoeae. To mělo za následek téměř 4 miliony fragmentů. Zúžili tento fond odstraněním jakýchkoli fragmentů, o nichž se předpokládá, že jsou cytotoxické pro lidské buňky, vykazovaly chemické závazky a bylo známo, že jsou podobné existujícím antibiotikům. To jim zanechalo asi 1 milion kandidátů.

„Chtěli jsme se zbavit všeho, co by vypadalo jako existující antibiotikum, abychom pomohli řešit antimikrobiální rezistenční krizi zásadně odlišným způsobem. Tím, že se pustíme do podezřelých oblastí chemického prostoru, bylo naším cílem odhalit nové mechanismy účinku,“ říká Krishnan.

Během několika kol dalších experimentů a výpočetní analýzy vědci identifikovali fragment, který nazvali F1, který se zdálo, že proti slibné činnosti proti N. Gonorrhoeae. Použili tento fragment jako základ pro generování dalších sloučenin pomocí dvou různých generativních algoritmů AI.

Jeden z těchto algoritmů, známý jako chemicky rozumné mutace (CREM), pracuje tak, že začíná konkrétní molekulou obsahující F1 a poté generuje nové molekuly přidáním, nahrazením nebo mazání atomů a chemických skupin. Druhý algoritmus, F-VAE (variační autoencodér na bázi fragmentu), vezme chemický fragment a vytvoří jej do úplné molekuly. Dělá tak učením vzorců toho, jak jsou fragmenty běžně modifikovány, na základě jeho předběžného předstihu na více než 1 milionu molekul z databáze ChemBL.

Tyto dva algoritmy generovaly asi 7 milionů kandidátů obsahujících F1, které vědci pak výpočetně prověřili na aktivitu proti N. Gonorrhoeae. Tato obrazovka přinesla asi 1 000 sloučenin a vědci vybrali 80 z nich, aby zjistili, zda by mohli být produkováni prodejci chemické syntézy. Pouze dva z nich mohly být syntetizovány a jeden z nich s názvem NG1 byl velmi účinný při zabíjení N. Gonorrhoeae v laboratorní misce a v myším modelu infekce kapavky odolné vůči léčivům.

Další experimenty odhalily, že NG1 interaguje s proteinem zvaným LPTA, nový cíl léčiva zapojeného do syntézy bakteriální vnější membrány. Zdá se, že léčivo pracuje tím, že narušuje syntézu membrány, která je pro buňky fatální.

Neomezený design

Ve druhém kole studií vědci prozkoumali potenciál použití generativní AI k volně navrhování molekul pomocí grampozitivních bakterií, S. aureus jako jejich cíl.

Vědci opět použili CREM a VAE k generování molekul, ale tentokrát bez omezení jiných než obecná pravidla, jak se atomy mohou připojit k vytvoření chemicky věrohodných molekul. Společně modely generovaly více než 29 milionů sloučenin. Vědci poté použili stejné filtry, jaké udělali na N. Gonorrhoeae kandidáti, ale zaměření na S. aureusnakonec zúžení bazénu dolů na asi 90 sloučenin.

Byli schopni syntetizovat a testovat 22 z těchto molekul a šest z nich vykazovalo silnou antibakteriální aktivitu proti vícedrogovým rezistentem S. aureus pěstované v laboratorní misce. Zjistili také, že nejvyšší kandidát s názvem DN1 byl schopen vyčistit meticilin-rezistentní S. aureus (MRSA) Kožní infekce v modelu myši. Zdá se, že tyto molekuly také interferují s membránami bakteriálních buněk, ale s širšími účinky neomezují se interakci s jedním specifickým proteinem.

Phare Bio, nezisková organizace, která je také součástí projektu Antibiotics-AI, nyní pracuje na další úpravě NG1 a DN1, aby byly vhodné pro další testování.

„Ve spolupráci s Phare Bio zkoumáme analogy a také na preklinicky rozvoji nejlepších kandidátů prostřednictvím prací léčivé chemie,“ říká Collins. „Jsme také nadšeni použitím platforem, které Aarti a tým vyvinuli k jiným bakteriálním patogenům, zejména Mycobacterium tuberculosis a Pseudomonas aeruginosa“

Výzkum byl zčásti financován agenturou pro redukci ohrožení americké obranné hrozby, Národní ústavy zdravotnictví, odvážným projektem, chřipkovým laboratořem, nadací Sea Grape Foundation, Rosamund Zander a Hansjorg Wyss pro nadaci Wyss a anonymním dárcem.