Genetická studie navrhuje způsoby, jak zachytit rakovinu krve dříve

Jak stárneme, naše buňky se replikují a DNA v těchto buňkách může získat chyby – nebo mutace – pokaždé, když je sekvence zkopírována. Většina nově získaných mutací je neškodná, ale některé mohou naklonit rovnováhu k vývoji rakoviny později v životě.

Nyní studie vedená vědci na Washington University School of Medicine v St. Louis ukazuje, že takové nově získané mutace interagují s našimi zděděnými mutacemi – ty, které prošly našimi rodiči – důležitými způsoby, které ovlivňují celoživotní riziko rakoviny člověka. Pochopení takových interakcí by mohlo vést vývoj nových metod pro včasnou detekci a prevenci rakoviny.

Výzkum, Publikováno v Přírodní genetikazaměřeno konkrétně na riziko rakoviny krve, jako je Akutní myeloidní leukémie (AML), ačkoli interakce mezi zděděnými a získanými mutacemi mají pravděpodobně roli v jiných typech rakoviny.

Zděděné mutace jsou prováděny ve vajíčkách a spermiích, a proto jsou přítomny v každé buňce začínající při narození, zatímco získané mutace se hromadí postupně s věkem v různých buňkách. Vedl Kelly Bolton, MD, Ph.D., docentka medicíny v divizi onkologie ve Washu Medicine a vyšší autor studie, výzkumný tým se snažil pochopit, jak interakce mezi těmito dvěma typy mutací ovlivňují riziko člověka k vývoji osoby rakovina krve.

Zejména se zaměřili na krevní stav zvaný klonální hematopoéza, o kterém je známo, že zvyšuje riziko člověka při vzniku rakoviny krve. Klonální hematopoéza je způsobena mutací v Krevní kmenové buňky—Vybuly, které vedou ke vzniku všech různých typů buněk v krvi – to dává těmto buňkám mírnou výhodu přežití oproti normálním kmenovým buňkám. Takové klony kmenových buněk se více vynásobí a hrozí riziko transformace na rakovinu krve.

„Většina lidí s klonální hematopoézou se nikdy nevyvíjí rakovina krve,“ řekl Bolton, který léčí pacienty v Siteman Cancer Center se sídlem v Barnes-židovské nemocnici a medicíně Washu. „Do jisté míry je to normální proces stárnutí. Myslíme si však, že mnoho – pokud ne všichni – individualií, kteří se vyvinou krevní rakovina, procházejí fází klonální hematopoézy v určitém okamžiku. Stále jsme v raných stádiích, abychom se pokusili zjistit, kteří jednotlivci s klonální hematopoézou budou rozvíjet rakovinu krve a kteří nebudou.“

Studium genomických údajů o více než 730 000 lidech, včetně vzorků krve, vědci zjistili, že klonální hematopoéza byla častější mezi těmi, kteří měli zděděné mutace v některých genech, které již bylo známo, že zvyšuje riziko rakoviny. Zjistili také, že takové zděděné mutace měly dopad na vzorce nově získaných mutací, které způsobují klonální hematopoézu. Pokud klony kmenových buněk získávají jen hrstka škodlivějších mutací, může se klonální hematopoéza transformovat na rakovinu krve, jako je AML, ve kterém buňky přestanou dělat svou práci a množí se, dokud nevytahují zdravé buňky.

S cílem nalezení způsobů, jak detekovat a eliminovat předkancerózní buňky u lidí s vysokým rizikem rakoviny krve, Bolton a její kolegové zjistili, že mezi jedinci s klonální hematopoézou měli ti, kteří zdědili mutace, které předuršily k klonální hematopoéze, vyšší riziko vzniku rakoviny krve než u těch, kteří bez dědických mutací.

„Naše studie je první pohled na zděděné genetické pozadí, které tak poskytuje půdu, a my vidíme, která nežádoucí semena, která se získá později v životě, více či méně pravděpodobně z této půdy porostou,“ řekl Bolton. „Cílem je předčasně vyrazit plevele, než se mohou zakořenit a stát se plnohodnotnou rakovinou.“

Ačkoli klonální hematopoéza je součástí normálního stárnutí, určité faktory, jako je kouření nebo předchozí vystavení záření nebo chemoterapii, mohou proces urychlit a zvýšit riziko transformace na rakovinu. Někteří lidé stále postupují k rakovině bez hlavních faktorů environmentálních rizik a nová studie naznačuje, že interakce jejich zděděného genomu s nově získanými mutacemi hraje v této progresi rakoviny důležitou roli.

The study’s first author, Jie Liu, a graduate student in Bolton’s lab, noted, „It’s exciting to see how combining large-scale genomic data can reveal how inherited and acquired mutations work together to influence cancer risk. These insights move us closer to identifying high-risk individuals before cancer develops. Our work shows that it’s not just the mutations you’re born with or those you acquire later in life, it’s the interaction between them, and we can now measure that.“

Dřívější zásah

Bolton uvedl, že schopnost detekovat a měřit jak zděděné riziko rakoviny, tak klonální hematopoézu by pravděpodobně byl silným způsobem, jak identifikovat jednotlivce, kteří by nejvíce měli prospěch ze strategií včasné prevence, jako jsou cílené terapie pro nejvíce škodlivé mutace.

V současné době je obtížné identifikovat klonální hematopoézu bez specializovaných krevních testů, které nejsou podávány jako součást rutinní péče. Přestože tito jedinci již mají klony, které zabírají větší část svých krevních kmenových buněk, mohou stále vykazovat normální počet krevních buněk jako součást krevních testů, které jsou obvykle podávány například při každoroční návštěvě studny.

Teoreticky, pokud vědci vědí, jaké genové mutace hledat, mohli by vyvinout nové krevní testy, které by identifikovaly takové jedince, než by mohl být detekován jakýkoli důkaz o problému pomocí rutinních testů screeningu krve. Nová studie nevyužívá mnoho zájmových genů, které by mohly být klíčové v budoucím vývoji takového krevního testu.

„Protože je leukémie tak těžké zacházet, doufáme, že najdeme způsoby, jak zasáhnout brzy-když je to stále prekaanční-takže můžeme zastavit klonální hematopoézu z transformace na leukémii,“ řekl Bolton. „Chtěli bychom začít preventivními klinickými hodnoceními pro lidi, kteří mají určité zděděné mutace a kteří již mají důkazy o klonální hematopoéze, jako je jeden nebo dva klony, které se rozšiřují v krvi. “

Vědci v Sitemanu nyní provádějí klinické studie a zkoumají, zda specifické léky zvané IDH1 a IDH2 inhibitory mohou zastavit expanzi určitých typů klonů krevních kmenových buněk dříve, než se stanou rakovinou. Prozatím takové pokusy zahrnují pouze lidi, které by mohly být identifikovány jako klonální hematopoézu, protože již postupovaly k abnormálnímu počtu krevních buněk a umístily je na vrchol plně foukané leukémie.

„Doufáme, že vyhlídky na tyto preventivní léčby, ale chtěli bychom mít nástroje k identifikaci těchto jednotlivců ještě dříve, než se jejich počet krevních buněk stane neobvyklým,“ řekl Bolton. „Existuje mnoho cílených terapií, které se právě vyvíjejí a nové přístupy se za tímto účelem dívají.“