Vědci identifikují molekulární mechanismus za rakovinou dělohy související s tamoxifenem

V předklinické studii vědci zjistili, že tamoxifen podporuje růst děložních buněk; Zjištění by mohla změnit, jak se s některými rakovinami prsu v budoucnu zachází.

Studie ukazují, že lidé, kteří dostávají tamoxifen, vysoce účinnou a běžně používanou terapii k léčbě rakoviny prsu, čelí 2- až 7krát zvýšenému riziku vzniku rakoviny dělohy během 2-5 let od léčby tamoxifenem ve srovnání s běžnou populací. I když toto sekundární riziko rakoviny zůstává relativně nízké a tamoxifen nadále poskytuje značný přínos pro většinu pacientů, je důležité pochopit i malá rizika ke zlepšení dlouhodobých výsledků. Nová studie vedená vědci v Mass General Brigham, Broad Institute of MIT a Harvard, Dana-Farber Cancer Institute a Berlin Institute of Health (BIH) v Charité vrhá světlo na mechanismus, který je základem této vazby a jak blokování konkrétní molekulární dráhy může nabídnout způsob, jak zabránit děložnímu rakoviny, kteří se vyskytují u pacientů, kteří se u pacientů s tamoxifenem.

„Naše zjištění naznačují, že tamoxifen aktivuje signalizační cestu buněčného růstu v buňkách v děloze,“ řekl autor Co-Coresponding Gad Getz, PhD, ředitel bioinformatiky v Mass General Cancer Center, součást masa generála Brigham Healthcare a člen institutu v Broad.

„Důležité je, že také poukazují na potenciální způsob, jak zasáhnout, aby se zabránilo pacientům s rakovinou prsu ve vývoji druhé, vážné rakoviny v budoucnosti,“ řekl autor Kirsten Kübler, MD, PhD, v současné době přidružený vědec v The Broad Institute a profesor Bih.

Vědci provedli celoexní sekvenování 21 rakovin dělohy, které byly spojeny s předchozím používáním tamoxifenu, a porovnávali jejich genetický make-up s sekvencemi děložních rakovin spojených s tamoxifenem v publikovaných databázích. Výsledky, publikované v Přírodní genetikazjistilo, že pouze 14% rakoviny dělohy po tamoxifenu obsahovalo rakovinu související s rakovinou Pik3ca Mutace, ve srovnání s 48% rakovin dělohy diagnostikované u žen, které nebraly tamoxifen. Toto zjištění nižších sazeb Pik3ca Mutace, klíčová složka dráhy PI3K, u pacientů s exponovanými tamoxifen byla validována ve třech nezávislých kohortách.

Abychom viděli, jak by tamoxifen mohl vyvolat rakovinu bez indukce genetických změn, vědci vystavili myši estrogenu, tamoxifenu nebo žádné léčbě. Ve srovnání s ostatními skupinami měly myši vystavené tamoxifenu větší aktivitu v dráze P13K-Akt, která reguluje růst děložních buněk, částečně prostřednictvím inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF1), hormonu, který podporuje buněčný růst.

Vědci pak vystavili myši tamoxifenu a alpelisibu, léčiva, která blokuje dráhu P13K a používá se také při léčbě rakoviny prsu. Přidání alpelisibu významně snížilo signalizaci PI3K-Akt, aktivaci receptoru IGF1 a proliferaci buněk.

Důležité je, že studie naznačuje, že blokování dráhy PIK3 by mohlo snížit nízké, ale pokud jde o riziko rakoviny dělohy spojené s tamoxifenem.

Budoucí klinický výzkum může potvrdit, zda kombinace ne-mutantních selektivních inhibitorů PI3K s tamoxifenem snižuje riziko rakoviny dělohy a nakonec zachrání životy. “

Rinath Jeselsohn, spolupracovní autor, docent medicíny v DFCI a docentka The Broad Institute