Vědci odhalí kritické genetické řidiče vývoje „nervového systému“ střeva

Výzkumníci Vanderbilt, včetně těch z mozkového institutu Vanderbilt, učinili významné kroky k pochopení toho, jak enterický nervový systém – někdy nazývá „mozek“ střev – formy a funkce.

Ve studii Publikováno v Buněčná a molekulární gastroenterologie a hepatologieLaboratoř hlavního vyšetřovatele, Michelle Southard-Smith, vrhá světlo na to, jak protein Sox10 přispívá k vývoji střevních buněk, které hrají roli v gastrointestinální motilitě nebo jak se jídlo pohybuje trávicím systémem.

Papír je nazván „Profilování jednotlivých buněk v myši SOX10MOD Hirschsprung Implikuje geny Hox v alokaci enterické trajektorie neuronových trajektorie“.

Nový výzkum nabízí poznatky, které mohou pokročit v léčbě onemocnění gastrointestinálních motility, jako je Hirschssprungova choroba (stav narození, který zabraňuje normálnímu pohybu stolice skrz tlusté střevo), syndrom dráždivého tračníku a chronickou zácpu.

Specializované nervové buňky ve střevech, známé jako enterické neurony, jsou nezbytné pro pohyb potravy trávicím systémem a udržování celkového zdraví. Pokud se tyto neurony nevyvíjejí nebo nefungují správně, koordinované svalové kontrakce, které tlačí jídlo podél, se mohou stát nepravidelnými nebo slabými.

Toto narušení může vést k podmínkám motility, kde se jídlo může pohybovat příliš pomalu, příliš rychle nebo nekoordinovaným způsobem – způsobující příznaky, jako je bolest břicha, zácpa nebo průjem.

Aby vědci vedli vývoj léčby poruch pohyblivosti střev, musí pochopit, které geny a signály řídí jejich tvorbu. Podle Southard-Smith však, profesor cely a Vývojová biologie a medicína, „velmi málo se chápe“ o genových regulačních sítích, které řídí tvorbu různých typů enterických neuronů.

„Musíme vědět, které geny a signální dráhy jsou pro tento proces potřebné,“ řekla.

Ve své poslední studii použili členové laboratoře Southard-Smith, včetně prvních autorů Justin Avila a Joseph Bental, kombinaci geneticky upravených myších modelů a sekvenování RNA s vysokým rozlišením, aby sondovaly nejranější stádia tvorby neuronů v Enterický nervový systém.

Hluboká strategie sekvenování vědců šla daleko za hranice standardních přístupů, což týmu umožnilo zachytit přechodné transkripční faktory, které často nezjistily. Transkripční faktory jsou proteiny, které regulují expresi různých genů: rozhodují, zda je DNA vyrobena do RNA, která je následně vyrobena do proteinu.

„Sekvenovali jsme naše vzorky mnohem hlouběji, než je typické. Neočekávaně toto hluboké sekvenování vedlo k identifikaci větší rozmanitosti mezi rozvíjejícími se enterickými neurony, což zdůrazňuje, jak důležitá jsou tyto rané linie,“ řekl Southard-Smith. „Justin a Joseph spolupracovali jako tým, aby odvodili tyto nové poznatky pro pole ENS.“

Mezi nejlepší zjištění studie

Protein SOX10 je přítomen v enterickém neuronech s časným formováním, specializovaných nervových buněk ve střevě, které kontrolují trávení. Toto zjištění je v rozporu s předchozími přesvědčeními, že SOX10-protein regulační gen, který je známý pro pomoc při vývoji ENS-je omezen na progenitorové a gliové buňky.

Progenitorové buňky jsou buňky v rané fázi, které se mohou vyvinout v nervové nebo podpůrné buňky, zatímco gliové buňky jsou podpůrný tým, který udržuje nervové buňky ve střevě zdravé a fungující. Tento výzkum zjistil protein Sox10 v samotných časných enterických neuronech.

Mutace v genu Sox10 způsobují časné vývojové posuny. Když se změní gen Sox10, nejčasnější fáze vývoje vývoje nervových buněk. Tyto změny narušují neuronální trajektorie-krok za krokem vývojové „cesty“, které nezralé nervové buňky následují, aby se staly specifickými, plně funkčními typy neuronů.

Posun mutace v této rané fázi se může zvlnit dopředu, což má za následek nesprávnou rovnováhu typů neuronů ve střevech, které přetrvávají i po narození a mohou narušit schopnost střeva pohybovat normálně.

Rodina genu Hox hraje větší roli ve vývoji střev, než se očekávalo. Hox geny jsou skupinou „hlavních“ regulačních genů, které fungují jako plán těla, říkají buňkám, kde jsou v těle a čím by se měly stát. Tato studie zjistila, že mnoho hox genů ve vyvíjejícím se střevě je aktivní v raných enterických neuronech, včetně genu Hoxa6, které nebyly nikdy detekovány v ENS dříve.

Když byl SOX10 zmotován, aktivita Hoxa6 klesla a neurony, které se obvykle objevují ve vývojové cestě, kde je HOXA6 obvykle aktivní, chyběly – spojily aktivitu Hoxa6 přímo k přítomnosti nebo nepřítomnosti určitých typů neuronů ve střevě.

V krátkodobém horizontu plánuje tým určit, který z genů Hox, které byly detekovány poprvé v ENS, jsou přímo regulovány transkripčním faktorem SOX10. Cílem je také lépe mapovat genové regulační sítě, které řídí vývoj ENS.

Konečným cílem je však terapeutická aplikace. „Očekáváme, že geny, které jsme odhalili prostřednictvím těchto hlubokých sekvenčních studií raných neuronálních progenitorů, budou klíčovými faktory, které musí být zapnuty tak, aby vytvořily specifické typy neuronů pro transplantaci do GI traktů pacientů s Hirschssprungovou chorobou nebo jinými poruchami motility,“ uvedl Southard-Smith.

Takové transplantace by mohly obnovit chybějící nebo nefunkční nervové buňky Tato kontrola svalových kontrakcí ve střevech, která pomáhá obnovit normální pohyb potravy a odpadu trávicím systémem.

Studie se těžce spoléhala na základní zařízení Vanderbilt a Vanderbilt University Medical Center, včetně sdíleného zdroje zobrazování buněk a sdílený zdroj průtokové cytometrie, a zaměstnanci poskytli klíčové technické odborné znalosti.