Nový kandidát na drogy STF 1623 aktivuje vrozenou imunitu v solidních nádorech

Imunoterapie rakoviny, která navazuje imunitní systém těla k boji proti nádorům, se historicky zaměřila na přirozenou schopnost využití a útoku na rakovinné buňky. Přestože tento přístup zachránil životy pacientů s melanomem, jakož i určité rakoviny plic a rakoviny krve, bylo to méně účinné proti solidním nádorům, které mají tendenci být „chladnými“ prostředími, kde protirakovinové imunitní odpovědi nejsou neaktivní a nejsou přijímány T buňky zabíjení rakoviny.

Biochemik Lingyin Li byl průkopníkem nového směru ImunoterapieHledání drog, které by změnily tato „studená“ prostředí „horká“. Místo stimulace T buněk v adaptivním imunitním systému se zaměřuje na využití CGAMP, jedné z rychle působících zánětlivých molekul v vrozeném imunitním systému, které slouží jako první respondenti k hrozbám. LI zjistila, že nádory se mohou vyhnout detekci (zůstat studené) vytvořením přebytečného proteinu ENPP1, které ničí CGAMP dříve, než mohou vyvolat širší imunitní odpověď. S touto znalostí o chování nádoru ona a její tým vyvinuli STF-1623, lék, který inhibuje ENPP1 a zachovává CGAMP.

V příspěvku zveřejněném 5. září 2025 v časopise Cell reports medicínaLi a její kolegové odhalují první důkaz, že lék jako STF-1623 může úspěšně aktivovat vrozenou imunitní odpověď na potlačující nádory. Byl účinný u více myších modelů rakoviny, včetně prsu, pankreatu, kolorektálního a glioblastomu. U myší nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky, s největší pravděpodobností proto, že léčivo cíle pouze proteiny ENPP1 vysoce koncentrované v nádorech a rychle se vylučují ze zbytku těla.

Tato předklinická studie představuje první úspěšné cílení na nádor specifické pro vrozený imunitní kontrolní bod, který potenciálně nabízí nový přístup k léčbě „studených“ nádorů, které nereagují na současné imunoterapie. Nejprve jsme syntetizovali STF-1623 v roce 2016. Tento výzkum staví na letech práce, jak porozumění, jak Enpp1 pomáhá rakovinovým buňkám vyhýbat se vrozenému imunitnímu systému a jak můžeme obnovit jeho funkci. “

Lingyin Li (@lingyinli.bsky.social), hlavní vyšetřovatel a profesor institutu ARC institutu na oddělení biochemie a Chem-H Institute na Stanfordské univerzitě

Zatímco imunitní systém je dobře známý tím, že nás chrání před cizími bakteriemi a viry, aktivuje se také v reakci na vnitřní hrozby. Kdykoli je rakovinná buňka genomicky nestabilní, díky mutacím může DNA unikat z jádra nebo mitochondrie. Snímací protein CGA detekuje toulavou DNA a produkuje CGAMP v reakci. Problém je v tom, že rakovinné buňky narušují tento detekční systém produkcí vysokých hladin ENPP1, enzymu, který rozkládá CGAMP, než může dosáhnout svého cíle, bodnutí. Enpp1 obvykle působí tak, aby zabránilo nadměrnému zánětV tomto případě však brání detekování rakovinných buněk.

STF-1623 pracuje blokováním ENPP1, což umožňuje CGAMP akumulovat se kolem rakovinných buněk, vstoupit do okolních imunitních buněk a spustit jejich bodnutí bodnutí. Jakmile je aktivován Sting, poplach plně zazvoní a větší a koordinovanější imunitní odpověď změní prostředí nádoru z „chladu“ na „horké“, což má za následek potlačený růst rakoviny.

STF-1623 je navržen tak, aby zůstal na povrchu rakovinných buněk, kde je ENPP1 nejvíce hojně nalezen. Stanovením atomové struktury STF-1623 vázané na ENPP1 odhalili, že STF-1623 se dokonale zapadá do aktivního místa ENPP1 a koordinuje se zinkovými ionty zásadními pro fungování enzymu. STF-1623 se liší od jiných léčiv kvůli jeho dlouhodobé vazbě (více než 24 hodin) na aktivních místech ENPP1. To umožňuje Enpp1 inhibovat CGAMP se zvýšeným účinnost při minimalizaci pravděpodobnosti vedlejších účinků.

Zatímco inhibitor vrozeného kontrolního bodu imunity, jako je STF-1623, je slibný, byl nejúčinnější v kombinaci s jinými rakovinnými terapiemi v modelech hlodavců a Li předpovídá, že tyto léky budou nejlépe fungovat ve shodě s léčebným režimem pacienta. „Rakovina je neuvěřitelně složitá, a tak není pravděpodobné, že žádný jediný přístup pro všechny pacienty stačí,“ řekla. „Snažíme se zde pomoci tělu imunizovat se proti rakovině aktivací vrozeného imunitního systému na správném místě v místě nádoru.“

Tento přístup se liší od přímého bodnutí agonistů, kteří prokázali omezený úspěch v raných klinických studiích. STF-1623 pracuje spíše než uměle s tím, než uměle s tím, že zachovává přirozeně produkovaný CGAMP v rakovinných buňkách zachovává přirozeně produkovaný CGAMP, což vede k kontrolovanější a cílenější imunitní odpovědi.

Se schválením FDA k testování STF-1623 V klinických studiích Li očekává, že nábor pacientů pro fázi I brzy začne.

Studie „Blokáda vrozeného imunitního kontrolního bodu s inhibitorem ENPP1 zvyšuje intratumorální CGAMP, aby řídila imunitu proti rakovině“, byla spoluautorem Songnanem Wangem, Randolphem Johnsonem, Jacqueline Caroznou, Daniel Fernandez, Jan Scicinski, Neil Verity. Papkoff, Nigel Ray a Lingyin Li. Nyní je k dispozici v časopise Cell reports medicína.

Tato práce byla podporována Národními ústavy zdraví, ARC Institute a Angarus Therapeutics.