Jak rychle se mRNA zhoršuje s rizikem autoimunitního onemocnění

Obchod na pizzu s 30 doručováním by měl být schopen dodat spoustu pizzy – pokud se jejich auta na cestě nerozpadnou. Podobně, geny, které produkují mnoho molekul Messenger RNA (mRNA), mohou vytvářet mnoho proteinů – pokud se tyto molekuly nerozpadnou dříve, než se práce dokončí.

V téměř každé lidské buňce je DNA, komplexní příručka pro stavbu a údržbu těla. Geny v této příručce obsahují pokyny pro výrobu proteinů. Tyto pokyny však musí cestovat z jádra buňky, kde žije DNA, do vnější oblasti buňky – cytoplazma – kde se proteiny skutečně vytvářejí.

To je místo, kde přichází mRNA. Stejně jako posla kopíruje pokyny z DNA v jádru a provede je do proteinového stroje. Více mRNA obvykle znamená více bílkovin – pokud mRNA není nestabilní a příliš rychle se nerozpadne.

„Každá mRNA musí nakonec zemřít,“ říká Xinshu Xiao, profesor integrační biologie a fyziologie na UCLA a vedoucí autor A a papír Publikováno v Přírodní genetika.

„Je to vyrobeno, dělá svou práci a pak je zničena. Většina výzkumu se však zaměřila na to, jak je MRNA věnována. Mnohem méně pozornosti byla věnována, jak rychle je degradována – a to je stejně důležité.“

Jak produkce, tak stabilita mRNA mohou být ovlivněny mutacemi v DNA, které jsou běžně označovány jako genetické varianty. Tyto varianty mohou ovlivnit to, kolik proteinu A buňky vytváří, a zase ovlivňovat riziko nemoci člověka. Ale zjistit, zda varianta ovlivňuje, kolik mRNA je vyrobena – nebo jak dlouho přežívá – byla hlavní výzvou.

Tým Xiao vedl doktorand UCLA Elaine Huang, vyvinul výpočetní nástroj s názvem Rnatracker, který je volně k dispozici. Tento software umožňuje vědcům určit, zda je gen regulován změnami produkce mRNA nebo stability mRNA. Z hlediska pizzy: Je problém, že se nevyrábí dostatek pizzy nebo že se doručovací vozy rozpadají? Rnatracker pomáhá vědcům vysledovat zhroucení.

Vědci použili Rnatracker na veřejně dostupný datový soubor 16 lidská buňka linie, ve kterých byly nově vyrobené mRNA chemicky označeny a sledovány v průběhu času. To jim umožnilo identifikovat geny, jejichž stabilita se liší v důsledku specifických mutací. Mnoho z těchto genů je zapojeno do funkce imunitního systému– Obzvláště vrozený imunitní systém, první obranná linie těla proti infekcím.

Tým také zjistil, že několik genetických variant spojených s nestabilní mRNA již bylo spojeno Autoimunitní onemocnění Ve velkých genetických studiích.

„Jedním z nich je z tohoto projektu, že některé varianty spojené s onemocněním mohou působit účinky na stabilitu mRNA,“ řekl Xiao.

Pomocí dalšího modelování vědci spojili úrovně exprese těchto stability regulovaných genů na onemocnění, včetně Alergická rýmaLupus, diabetes mellitus a roztroušená skleróza. Tato zjištění naznačují, že stabilita mRNA-dlouho přehlížená-může být klíčovým mechanismem mnoha nemocí souvisejících s imunitou.

„Základní výzkum, jako je náš, posune paradigma toho, na co se lidé zaměřují,“ řekl Huang. „Pro vývojáře léčiv nebo výzkumných pracovníků pracujících na léčbě nemůžete zacílit na to, co nevíte, je důležité. Snažíme se upozornit na genetické varianty, které ovlivňují stabilitu mRNA, která se nezabývala zaměřením, které si zaslouží.“

„NIH hraje rozhodující roli tím, že podporuje rozsáhlé úsilí, jako je Encode,“ řekl Xiao. „Umožňují vědcům po celém světě získat přístup k masivním datovým souborům a objevovat objevy jako naše.“