Co ztuhnutí plicní tkáně odhaluje o nejranějších stádiích fibrózy

Fibróza plic je často tichá onemocnění, dokud není příliš pozdě. V době, kdy jsou pacienti diagnostikováni, je zjizvení jejich plicní tkáně již pokročilé a současné ošetření nabízí jen o něco více než zpomalení nevyhnutelného. Ale co kdybychom pochopili první první kroky této nemoci, než se dostane nevratná poškození?

To je otázka, kterou Claudia Loebel, reliance Industries termín docentka v bioinženýrství, a Donia Ahmed, doktorská studentka v Loebelově laboratoři, se rozhodla odpovědět. Jejich Přírodní materiály Papír, studie spolupráce zahrnující University of Pennsylvania, University of Michigan a Drexel University, zkoumá, jak jemné změny v mechanickém prostředí v mechanickém prostředí plicní tkáň může zahájit řetězovou reakci, která vede Fibróza.

Nový přístup k neřešitelnému onemocnění

Plicní fibróza je notoricky obtížné diagnostikovat a léčit.

„Jakmile je diagnostikována, pacienti mají pouze dvě léky schválené FDA a oba tuto nemoc jen zpomalují. Nezastaví ji ani ji nezvrátí,“ říká Loebel. „Horší je, že často nevíme, co to způsobilo na prvním místě, takže také nemáme jasnou představu o tom, jak tomu zabránit.“

Většina dosud výzkumu se zaměřila na pozdější fáze onemocnění, kdy se tkáň již ztuhla a zjistila. Loebel a Ahmed se rozhodli převrátit skript a místo toho prozkoumat, co se stane přímo na začátku. Konkrétně se podívali na to, jak by mohla ovlivnit tuhost tkání chování buněk V plicích nabízí nové okno do fibrózy, jak se odvíjí.

Osvětlení problému

Pomocí techniky zvané fotochemické zesítění vědci vystavili plicní tkáň modré světlokterý spustil Extracelulární matice– Vláknité lešení okolních buněk – ztuhne. Na rozdíl od tradičního UV světla je modré světlo jemnější na živých buňkách, což je ideální pro studium živé tkáně.

S těmito záblesky modrého světla byl tým schopen lokalizovat ztuhnutí tkáně jak ve zdravé myši i lidské plicní tkáni.

„Pomyslete na extracelulární matrici jako volné vlasy v copu,“ říká Ahmed. „Se zesítěním spuštěným světlem to pleteme a ztuhneme tkáň natolik, aby napodobovala druh mikropojení, které by mohly vyvolat fibrózu.“

To, co dělá tento přístup jedinečným, je to, že tým nepoužíval inženýrské gely nebo decellularizovanou tkáň. Místo toho pracovali s intaktními vzorky živé tkáně. Díky tomu, že zachování přirozených interakcí buněčných a matricových interakcí dělá jejich techniku ​​výkonným nástrojem pro pochopení reakcí v reálném čase na mechanické změny v plicích.

Buňky, které cítí a uvíznou

Když se tkáň ztuhla pod světlem, Ahmed pozoroval, že se buňky začaly roztahovat a mění tvar. A nebylo to jen kosmetické. Toto fyzické natahování bylo známkou toho, že buňky přecházely do jiného typu buněk.

Ale pak se zastavili.

„Tyto buňky byly chyceny v jakési krizi identity,“ říká Ahmed. „Byli uvízli mezi typy, nemohli dobře vykonávat obou rolí. A to je problém.“

Tyto „přechodné“ buňky byly již dříve spatřeny ve vzorcích fibrotické tkáně, a to jak u myší, tak u lidí. To, co dosud nebylo pochopeno, je to, jak se tam dostanou.

Loebel a Ahmedův model naznačují, že změny samotné tkáňové tuhosti mohou vyzvat buňky k zahájení přechodu, a když uvíznou, přispívají k samotné tuhosti, která je spustila – sestavení potenciální zpětné vazby, která urychluje onemocnění.

Představte si dětský tunel: Když je měkký a flexibilní, je snadné se procházet. Jakmile se však stane přísnou, pohyb a komunikace mezi jednotlivci jsou obtížné. Podobně, v ztužené extracelulární matrici se buňky mohou uvěznit, ztratit svou funkci a změnit tvar. Horší je, že mohou přilákat další „špatné“ buňky, které se daří v tuhém prostředí, a zkomplikovat poškození.

Mechanický problém s biologickými důsledky

Zatímco biologie fibrózy byla již dlouho studována, tento projekt mění onemocnění jako problém mechaniky.

„Miluji o tom přemýšlet z pohledu strojního inženýrství,“ říká Ahmed. „Nejde jen o chemické signály. Fyzikální prostředí je hluboce důležité.“

K měření, jak ztuhlé tkáně se stala, tým použil nanoindenter, inženýrský nástroj obvykle vyhrazený pro testovací materiály, jako jsou plasty nebo kovy. Použili ji na biologickou tkáň a poskytli přesné údaje o tom, jak se tuhost mění v reálném čase.

„Jsme jedinečně umístěni, abychom tento problém vyřešili kvůli naší odborné znalosti v oblasti inženýrství i biologie,“ říká Matthew Lee Tan, spolupravní autor a bývalý postdoktorand na University of Michigan. „To nám umožňuje identifikovat příležitosti k aplikaci inženýrských nástrojů ke studiu nemocí a odhalení nových biologických poznatků.“

Tento interdisciplinární přístup, kombinující nástroje z inženýrství, poznatky z biologie a modelů postavených na skutečné lidské tkáni, odráží spolupráci ducha vědeckého ekosystému Penn Engineering.

Odkud odtud?

Vedoucí hypotéza týmu je taková, že tyto buňky včasné reagující, jakmile se uvízly v přechodném stavu, položily základy pro fibrózu k postupu. Ztrácí nejen svou původní funkci, ale aktivně ztuhnou tkáň kolem nich, což je atraktivnější prostředí pro buňky podporující fibrózu.

A zatímco se tato studie zaměřila na epiteliální buňky – ty na rozhraní mezi plíce Tkáň a vzduch – vědci plánují rozšířit svou práci na další klíčové hráče ve fibróze: makrofágy, fibroblasty a neutrofily.

„To je jen první krok,“ říká Loebel. „Nyní, když jsme tento nástroj vytvořili, můžeme jej použít k tomu, abychom se podívali na příspěvky specifické pro buňky k fibróze, nejen v plicích, ale potenciálně v jiných orgánech, jako jsou játra nebo kůže, kde fibróza také způsobuje velké zdravotní problémy.“

Plán pro budoucí terapie

Nakonec je naděje, že pochopením toho, jak tuhost ovlivňuje buňky v nejranějších fázích fibrózy, mohou vědci a lékaři lépe předvídat, kdo je ohrožen a kdy zasáhnout.

„Nesnažíme se znovu vytvořit fibrózu v laboratoři,“ říká Loebel. „Identifikujeme jeho výchozí bod. Pokud dokážeme porozumět prvním respondentům, můžeme pracovat na léčbě, která zabraňuje tomu, aby se celé kaskádě stala.“