Vědci identifikují příležitost v raném životě pro terapii genových buněk in vivo

Tým vědců z San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (SR-TIGET) v Miláně v Itálii identifikoval jedinečné okno krátce po narození, ve kterém mohou být cirkulující krevní kmenové buňky účinně zacíleny s genovou terapií přímo v těle. Studie zveřejněná v přírodě otevírá nové cesty pro léčbu některých genetických poruch krve bez nutnosti transplantace kmenových buněk nebo chemoterapie.

SR-TIGET je mezinárodně uznáván jako přední centrum pro lentivirový vektor Genová terapiese silným záznamem překladu špičkového výzkumu do klinických aplikací. Výzkum provedl Dr. Michela Milani, první autorka studie, pod dohledem profesora Luigi Naldiniho, ředitele SR-Tiget, a Dr. Alessio Cantore, vedoucí skupiny ve stejném institutu.

Krok vpřed pro genovou terapii in vivo

Genová terapie pomocí lentivirových vektorů již vedla k velkým klinickým úspěchům, když se aplikovala ex vivo – což znamená, že kmenové buňky pacientů jsou geneticky modifikovány v laboratoři a po chemoterapii se znovu vyvolávají. Jedním takovým příkladem je genová terapie pro metachromatickou leukodystrofii (MLD), vyvinutá v SR-Tiget a schválená v Evropě i ve Spojených státech. I když je tento proces účinný, je invazivní a náročný na zdroje.

Nová studie zkoumá odlišný přístup: doručování lentivirových vektorů přímo do krevního řečiště (nadarmo). Autoři zjistili, že u novorozených myší – a až do prvních 2 týdnů života – je počet hematopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSPC) v oběhu výrazně vyšší než u starších zvířat. Toto posmrtné okno umožňuje přenos genů systémovou injekcí, což vede k dlouhodobému produkci krve.

Po narození se musí krevní kmenové buňky přesunout z jater, kde pobývaly v posledních měsících těhotenství do jejich definitivního domova v kostní dřeni. Zjistili jsme, že když tak cestují v oběhu, mohou být snadněji přístupní intravenózními dodávanými vektory, a tak být geneticky modifikováni bez nutnosti sklizeň a zpracovávat je mimo tělo. “

Dr. Michela Milani, první autorka studie

Terapeutický přínos v modelech nemoci

Vědci testovali přístup u myších modelů tří genetických onemocnění:

• ADA-Scid, forma těžké imunodeficience v důsledku nedostatku funkčních lymfocytů
• Autozomálně recesivní osteopetróza, onemocnění kostí způsobené narušeným buňkám remodelací kostí narozených v krvi
• Anémie Fanconi, syndrom selhání kostní dřeně způsobený vadnou opravou DNA, což zvláště ovlivňuje kmenové buňky. Výzkum modelu nemoci Anémie Fanconi byl proveden ve spolupráci s Paula Rio a Juan Bueren v Ciemat/Ciberer, Madrid (Španělsko).

Ve všech třech modelech, nadarmo Přenos genů vedl k významným terapeutickým přínosům prodlouženým životem. Zejména u anémie Fanconi korigované kmenové buňky postupně osídly krevní systém a zabránily selhání kostní dřeně – odráželo výhodu přežití a růstu oproti vadným buňkám pozorovaným ve studiích terapie lidského genu.

Pro další zvýšení počtu cirkulujících kmenových buněk a rozšíření ošetřovacího okna používal tým klinicky schválených mobilizátorových léčiv (G-CSF a Plerixafor) k vynucení kmenových buněk z jejich tkáňových výklenků, dosažení vyšší účinnosti přenosu genů a prodloužení terapeutického/intervenčního okna na starší myši. Optimalizovali také lentivirové vektory, aby zlepšili jejich stabilitu a absorpci.

Směrem k klinickému překladu

Důležité je, že tým detekoval cirkulující HSPC také v krvi lidských novorozenců a v prvních měsících života – v souladu s jejich pozorováním u myší. Tato data podporují hypotézu, že toto okno příležitosti může existovat také u lidí.

„Tato studie poskytuje důkaz o pojetí, že in vivo lentivirový genový gen do krevních kmenových buněk je možné během krátkého, ale dostupného období na začátku života jako strategie genové terapie pro poruchy krve. Zatímco účinnost v současné době zůstává ve srovnání s zavedenými ex vivo léčba, může být v lidských dětech dostatečné, aby bylo možné přínosem pro některé genetické onemocnění, jako jsou nesmírné imunodeficie“ nebo je třeba, aby se uklízeli nebo je vystaveni, a to, jak se vyskytuje, nebo je imunodeficie.

„Je zajímavé, že když sklízíme kmenové buňky z krve dospělých myší nebo lidí, a to i po mobilizaci, vyžadují aktivační podněty, aby umožnily efektivní přenos lentivirových genů. Naopak, v tomto raném věku, nejen v těchto oběhu, ale také se přidávají k tomu, jak se přidává k tomu, jak je přidáno, že jsme přidávají k tomu, jak se přidávají k tomu, jak se přidávají k tomu, jak se přidávají k tomu, jak se přidávají k tomu, aby to bylo přidáno. Profesor Naldini.