Dříve neznámý typ poškození DNA v mitochondriích, malých elektrárnách uvnitř našich buněk, by mohl objasnit, jak naše těla cítí a reagují na stres. Závěry studie UC Riverside jsou dnes zveřejněny v Proceedings of the National Academy of Sciences a mají potenciální důsledky pro řadu onemocnění spojených s mitochondriální dysfunkcí, včetně rakoviny a diabetu.
Mitochondrie mají svůj vlastní genetický materiál, známý jako mitochondriální DNA (mtDNA), který je nezbytný pro produkci energie, která pohání naše tělo a odesílá signály uvnitř i vně buněk. I když je dlouho známo, že mtDNA je náchylná k poškození, vědci plně nechápali biologické procesy. Nový výzkum identifikuje viníka: adukty glutathionylované DNA (GSH-DNA).
Adukt je objemná chemická značka vytvořená, když se chemická látka, jako je karcinogen, připojí přímo k DNA. Pokud se poškození nenapraví, může to vést k mutacím DNA a zvýšit riziko onemocnění.
„Lepivý“ problém pro mitochondriální DNA
Vědci ve svých experimentech na kultivovaných lidských buňkách zjistili, že tyto adukty se hromadí v hladinách až 80krát vyšších v mtDNA než v DNA buněčného jádra, což naznačuje, že mtDNA je obzvláště náchylná k tomuto typu poškození.
Linlin Zhao, hlavní autor a docent chemie na UCR, vysvětlil, že mtDNA tvoří pouze malý zlomek – asi 1-5% – veškeré DNA v buňce. Je kruhového tvaru, má pouhých 37 genů a předává se pouze od matky. Naproti tomu jaderná DNA (nDNA) je lineárního tvaru a dědí se od obou rodičů.
mtDNA je náchylnější k poškození než nDNA. Každá mitochondrie má mnoho kopií mtDNA, což poskytuje určitou záložní ochranu. Opravné systémy pro mtDNA nejsou tak silné a účinné jako systémy pro jadernou DNA.“
Linlin Zhao, hlavní autor a docent chemie na UCR
Vedoucí výzkumník a první autor, Yu Hsuan Chen, doktorand v Zhaoově laboratoři, přirovnal mitochondrie k buněčnému motoru a signalizačnímu uzlu.
„Když se poškodí manuál motoru – mtDNA – není to vždy pravopisná chyba, mutace„Někdy je to spíš jako nalepovací lístek, který se přilepí na stránky, takže je těžké je číst a používat.“ To je to, co dělají tyto adukty GSH-DNA.“
Od poškození DNA až po nemoci
Vědci spojili akumulaci lepkavých lézí s významnými změnami v mitochondriální funkci. Pozorovali pokles proteinů potřebných pro produkci energie a současný nárůst proteinů, které pomáhají se stresovou reakcí a mitochondriální opravou, což naznačuje, že buňka bojuje proti poškození.
Vědci také použili pokročilé počítačové simulace k modelování účinku aduktů.
„Zjistili jsme, že lepivé značky mohou ve skutečnosti učinit mtDNA méně flexibilní a tužší,“ řekl Chen. „Mohl by to být způsob, jak buňka ‚označí‘ poškozenou DNA k likvidaci, čímž zabrání jejímu zkopírování a předání.“
Zjištění týmu jsou příslibem pro pochopení nemocí. Podle Zhao otevírá objev aduktů GSH-DNA novou hranici pro výzkum toho, jak může poškozená mtDNA působit jako stresový signál.
„Problémy s mitochondriemi a zánět „Když je mtDNA poškozena, může uniknout z mitochondrií a spustit imunitní a zánětlivé reakce.“ Nový typ modifikace mtDNA, který jsme objevili, by mohl otevřít nové směry výzkumu, abychom pochopili, jak ovlivňuje imunitní aktivitu a zánět.“
Zhao a Chen se ke studii připojili výzkumníci z UCR a University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Výzkum byl podpořen granty Státního zdravotního ústavu a UCR.
Zdroj:
Odkaz na deník:
Chen, YH, a kol. (2025). Glutathionylované adukty DNA se hromadí v mitochondriální DNA a jsou regulovány AP endonukleázou 1 a tyrosyl-DNA fosfodiesterázou 1. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi: 10.1073/pnas.2509312122. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2509312122
