Nová genetická vazba na bolest poskytuje slibný cíl léku

Chronická bolest mění život a považuje se za jednu z hlavních příčin postižení po celém světě, což ztěžuje každodenní život milionům lidí po celém světě a zhoršuje osobní a ekonomickou břemeno. Navzdory zavedeným teoriím o molekulárních mechanismech za ním vědci dosud nemohli identifikovat specifické procesy v odpovědném těle.

Ve vzrušující spolupráci tým vedený profesorem NDCN Davidem Bennettem a profesorem Simonem Newsteadem na Katedře biochemie a Kavli Institute for Nanoscience Discovery, identifikoval nový genetický souvislost s bolestí, určil strukturu molekulárního transportéru, že tento genový kóduje, a propojil jeho funkci s bolestí.

Zjištění výzkumu nabízí slibný, nový, specifický cíl, proti kterému se může vyvinout lék, který se má zmírnit Chronická bolest. Papír „SLC45A4 je genem bolesti kódující neuronální polyaminový transportér„Je publikován v Příroda.

V mnoha podmínkách chronické bolesti, nociceptoři –nervové buňky To detekuje poškození tkáně – s nadměrné aktivní a posílá příliš mnoho signálů bolesti do mozku, což způsobuje větší úzkost než obvykle. Regulace těchto signálů není plně pochopena, ačkoli některé studie tyto změny spojily s polyaminy – přírodní chemikálie produkované tělem, které pomáhají buňkám provádět řadu normálních funkcí.

Postupem času se předpokládá, že vyšší koncentrace polyaminů přispívá k nadměrné senzibilizaci nervových buněk, což způsobuje dlouhodobé poškození a nakonec vede k chronické bolesti zasláním více signálů bolesti do mozku než obvykle. To znamená, že i podněty na nízké úrovni by se mohly cítit bolestivější než obvykle.

Až dosud však byly tyto teorie neprokázané. Bez známého, specifického cíle je chronická bolest těžko léčitelná a vedla k spoléhání se na tupé síly, silné opioidy. I když jsou účinné při snižování bolesti, tyto léky působí ve více mozkových drahách a mohou vést k závislosti, což vede k hlubokým, dlouhodobým a souvisejícím dopadům na zdraví.

Profesor Bennett řekl: „Chronická bolest zůstává obrovským společenským problémem, protože se stává běžnějším a současná léčba selhává. Musíme pochopit mechanismy chronické bolesti u lidí a důležitě identifikovat nové cíle analgetických léků.“

Abychom pochopili, proč jsou někteří lidé více ovlivněni chronickou bolestí, výzkumný tým v NDCN poprvé použil britskou biobank k porovnání genetických dat s reakcemi účastníků na dotazník o bolesti. Zjistili, že lidé s variantou genu zvaného SLC45A4 s větší pravděpodobností uvádějí vyšší úrovně bolesti. Tato zjištění byla replikována při použití údajů z jiných hlavních populačních studií, jako je Finngen.

Vědci se pak rozhodli pochopit, co tento gen kóduje. Vedoucí autor na novinách, vedoucí postdoktorand, Dr. Steven Middleton vysvětlil: „Propojení SLC45A4 s chronickou bolestí u lidí bylo opravdu vzrušující, ale další výzvou bylo rozmotání přesně toho, co SLC45A4 dělá v těle.

„Je pozoruhodné, že jsme zjistili, že SLC45A4 je dlouho očekávaný neuronální polyaminový transportér, což je obzvláště důležité při regulaci toho, jak některé nervy reagují na bolestivé podněty. To rozšířilo naše chápání signalizace bolesti v těle a otevřela nové cesty výzkumu zaměřené na léčbu chronické bolesti.

Spolupráce s profesorem Simonem Newsteadem na Katedře biochemie a používání Kryoelektronová mikroskopieTým určil strukturu transportéru u lidí, poprvé se to stalo ve 3D, což potvrzuje, že je zodpovědný za odesílání polyaminů napříč nervovými buňkami.

Výzkumný tým také zjistil, že tento gen byl přítomen na vysokých úrovních v hřbetním kořenovém ganglionu, v oblasti, kde smyslové neurony nesou informace z kůže a svalu. Nervové buňky v této oblasti jsou zodpovědné za detekci bolesti, přičemž počet signálů odeslaných do mozku odpovědného za modulaci naší reakce na bolest.

Provádění experimentů u myší postrádajících SLC45A4 – gen, které sdílejí s lidmi – zvířata vykazovala nižší odpověď na typické podněty bolesti. Nervový systém myši není totožný s lidmi, ale mezi nimi sdílí mnoho základních mechanismů, které jsou sdíleny mezi nimi, lidé a další savci, což ukazuje slib pro budoucí výzkum genu SLC45A4.

Profesor Newstead řekl: „K významným objevům dochází, když pochopíme, jak fungují složité tkáně a orgány v našem těle a komunikují. Membránové transportéry hrají v této komunikaci základní roli. Naše zjištění nyní odhalují novou souvislost mezi membránovým transportem a chronickou bolestí, což připravuje cestu pro hlubší pochopení toho, jak metabolismus a bolest jsou spojeny v lidském těle.“ “

S dalším výzkumem, pokud lze vyvinout úspěšný lék, by mohla snížit dlouhodobou chronickou bolest, aniž by se spoléhala na silné opioidy, což vedlo k bezpečnější a účinnější léčbě u pacientů po celém světě.

Profesor Bennett dospěl k závěru: „Objevili jsme nový gen bolesti, získali vhled do atomové struktury této molekuly a spojili svou funkci s excitabilitou neuronů, které reagují na poškození tkáně. Nakonec naše zjištění odhalují slibný nový cíl pro léčbu chronické bolesti.“